М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Кроме того, гепарансульфат способен нарушать связи клеток с внеклеточным матриксом и таким образом влиять на клеточный рост. За кз. РлстВОРимые медилтОРЫ Межклеточные взаимодействия, помимо адгезивных межклеточных и клеточно-матриксных молекул, обеспечиваются различными медиаторами, оказывающими преимущественно короткодистанционное локальное действие. Среди этих медиаторов выделяют реактивно окисленные метаболиты, метаболиты арахидоновой кислоты, включая простагландины н липооксигеназные продукты, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), цитокины и факторы роста, протеолитнческие ферменты, продукты местных аутокринных и паракринных систем (такие как ангиотензин П, эндотелин, брадикинин, аденозин) и недавно открытый фактор, вызывающий релаксацию эндотелия,— оксид азота.
Все эти медиаторы объединены в группу аутокоидов в связи с их способностью оказывать локальное действие. Среди многочисленных аутокоидов ведущая роль в регуляции межклеточных взаимодействий принадлежит цитокинам и факторам роста. 1.3.1. Цитоиины Цитокины и факторы роста являются высокопотентными белками (активными в В)ц(омцлдрщшс концентрациях), оказывающими широкии спектр биологических эффектов.
В отличие от гормонов, поддерживающих гомеостатический баланс, цитокины и факторы роста обеспечивают ответную реакцию на внедрение чужеродных тел иммунное Повреждейие, а также воспаление, репарацию и регенерацию, Многие исследователи рассматривают цитокины как «микроэндокринную систему» ())1пагеПо С. А., 1992], Цитокины явлЖтгс)гнеобходимыми трансмиттерами межклеточыого взаимодействия как в норме, так и при патологии, Они формируют сеть коммуникационных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей. Цитокины впервые описаны как низкомолекулярные полипептид)(йе факторы, обусловливающие взаимодействие клеток иммунной системы. Эти медиаторы, секретируемые лимфоцитами и моноцитами, получили название соответственно «лнмфокины» и «монокины». Когда было обнаружено, что, помимо клеток иммунной системы, другие клетки также способны секретировать подобные или идентичные белковые медиаторы, эти молекулы стали называть цитокинами [Сопев С., 19861.
Хотя универсальное определение цитокинов отсутствует, они рассматриваются как белки, которые обеспечивают развитие воспаления и иммунного ответа, что не исключает возможности секреции этих медиаторов в ответ на воздействие других стимулов, таких как микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности. Цитокины секретируются не,всегда. В некоторых случаях они могут экспрессироваться на поверхности стимулированных клеток. Однако независимо от того, секретируются цитокины или только экспрессируются, они обладают общим свойством — связываются 39 ° цитокнн Рвципор вкненроввннмй и вусояосфарианроввннмй РвкапнзР Рис. 9.
Механизм аутокринного и паракринного действик цитокинов. со специфичЕСкньги.рецспторами на клетках-мишенях. Цитокины не обладают ферментативной активностью или химической реактивностью. Они действуют опосредованно, изменяя поведение клеток-мишеней с помощью вторичных мессенджеров. В этом цитокины подобны гормонам. Цитокины могут оказывать действие на клетку-продуцент (аутокринное действие), на соседние с клеткойпродуцентом клетки (паракрннное действие) (Не)ойп С. Н., %ез(- шаг)с В., 19901 (рис. 9) или, подобно гормонам, на клетки удаленных на значительное расстояние органов и тканей (эндокринное действие). Все цитокины имеют два общих признака.
Вопервых, один цнтокин часто вызывает секрецию второго цитокина клеткой-мишенью и т. д. Этот феномен назван цитокиновым каскадом. Во-вторых, собственные цитокины клетки нередко изменяют характер воздействия других цитокинов на ту же самукз клетку. Такое взаимодействие может быть синергичным, дополнительным, ннгибирующим или даже может приводить к формированию нового эффекта, неизвестного ни для одного отдельно взятого цитокнна клетки. Многие из ранних исследований цитокинов проведены в условиях )и вйго на изолированных лейкоцитах крови или лимфоидных органов.
Это привело к заключеникз, что основными клетками- мишенями для цитокинов являются лейкоциты. С одной стороны, лейкоциты являются источниками цитокинов, с другой — мишенью для них. В связи с этим онв( получили название «интерлейкины». Классификация цитокннов до определенного времени была бессистемной. Некоторые цнтокины первоначально назвали по нх 40 доминирунзщему биологическому действию. С 1976 г., когда был открыт ИЛ-2 [Раег[ган Х. е) а1.„1976[, и до настоящего времени описано более 20 иммунологически активных цитокинов, оказывающих различное действие на иммунную систему в условиях 1п И!го. Некоторые цитокины имеют интерлейкиновую номенклатуру, другие — первоначальное название, например ФНО.
Различные цитокины могут быть сгруппированы в 5 обширных классов, объединенных по их доминирукнцему биологическому действинх 1) воспалительные; 2) антивоспалительные; 3) факторы, вызывающие рост и дифференцировку лимфоцитов; 4) гемопоэтические колониестимулирующие факторы; 5) факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток [1)!ваге!!о С. А., 1991[. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиа- торов с молекулярной массой от 10 000 до 45 000, которые обеспечивают взаимодействие между клетками иммунной или других систем.
Эти взаимодействия могут осуществляться на очень узком пространстве между двумя клетками, которые конъюгируют между собой, и между двумя удаленными друг от друга клетками, находящимися в различных органах. В связи с этим цитокины рассматривают как чмикроэндокринную систему». Длиннодистанционные влияния в основном осуществляются при генерализованных ответах, а основная часть ответов происходит скорее местно, чем системно. Хотя определенные цитокины, такие как ИЛ-5, обладают ограниченными функциями, действуя на 1 — 2 клеточных типа, большинство цнтокинов оказывает широкий спектр воздействий на различные клетки, в том числе на неиммунные. Например, ИЛ-4 активен на Т- и В-лимфоцитах, НК-клетках, стволовых кроветворных клетках, макрофагах и др.
Кроме того, различные цитокины оказывают сходное влияние на клетки. Например, пролиферация Т-клеток может быть усилена ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7 н ИЛ-9: Вместе-е-тем функции цитокинов неидентичны, и каждый из них вызывает пролиферацию определенных субпопуляций Т-клеток или оказывает различное действие на пролиферацик) определенных субпопуляций. Так же как 'цитокины оказывают комплексное воздействие на клетки, различные клеточные популяции способны секретировать одинаковые цитокины.
Похожие'наборы цитокинов продуцируют макрофаги, В-клеткн и некоторые субпопуляции Т-лимфоцитов. ' Таким' образом, активация определенного клеточного типа приводит к синтезу определенного набора цитокинов и активации связанных с ними функций. Субпопуляция Т-хелперов, включающая клон Тп1-клеток, продуцирует ИЛ-2, ИФН„лимфотоксин или ФНОь а Тп2-клетки— ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 [Мозюапп Т. В. ег а1., 1986]. Оба клона продуцируют и другие цитокины, такие как ИЛ-З, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и макрофагальные белки воспаления. Эти два типа Т-клеток благодаря секретируемым ими медиаторам имен)т совершенно отлич- мн-6 Рис.
1О. «Наложение» функций ИЛ-1, ФНО и ИЛ-О в иммуновоспалительной реакции. ные функции: ТЬ2-клетки — наиболее эффективные помощники В-клеток, особенно в продукции 18Е [Со%пап О. е1 а1., 1988[; ТЬ1-клетки опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа [Серег 3. В., Мояпапп Т. В., 1987[. Большинство покоящихся Т-лимфоцитов секретирует только ИЛ-2.
Однако после стимуляции они быстро дифференцируются в клетки, продуцирующие многочисленные цитокины [81гее1 В. В. е1 а!., 1990[. Видимо существует очень сложная система взаимодействий различных клеток с иммунной системой. Изучен ряд моделей, на которых получены хорошие корреляции между результатами исследования в условиях !и Иуо и !и у!1го, особенно тогда, когда исследуется лишь одна из сторон иммунного ответа, вызванного минимальным количеством антигенов. В таких моделях свойства цитокинов, описанные в условиях !п И1го, определяют поведЕние клеток !и у!Ро. Большинство иммунных реакций контролируется многочисленными цитокинами, среди которых выделены цитокины с сильным плейотропным действием.
Например, в Иымуноаоспалительном ответе участвуют ИЛ-1, ФНО„и ИЛ-6 (рис. 1О). Каждый из этих трех цитокинов обладает широким спектром взаимодействий как с иммунной системой, так и с другими системами органов и тканей (табл. 1). Усиление продукции некоторых цитокинов воспаления или факторов, стимулирующих рост лимфоцитов, может лежать в основе некоторых заболеваний. В то же время снижение продукции некоторых цнтокинов также способно провоцировать заболевание. Так, КСФ играет ведущую роль в нормальном гемопоэзе и уменьшение его продукции нарушает механизмы защиты против инфекций.
Большинство сведений о свойствах цитокинов, которые будут рассмотрены далее, получено при изучении их в условиях !и у11го. Для понимания механизмов регуляции активности цитокинов !п Иуо необходим анализ микроокружения и анатомической ком- 42 партментализации. Биологические эффекты действия цитокинов зависят от уровня их секреции и экспрессии соответствующих рецепторов. Дополнительные регуляторные механизмы, которые корригируют действие цитокинов, связаны со специфическими ингибиторами и белками и неспецифическими факторами, имеющимися в различных биологических жидкостях (кровь, моча, лимфа и др.). Т а б л и ц а 1. Сравнение биологических свойств некоторых интерлейкинов и ФНО, [П1паге11о С.
А., !9911 ИЛ-б ФНО ИЛ-1 Синтез зндогенного пирогена Медленная фаза сна Синтез печеночных белков острой фазы Т-клеточная активация В-клеточная активация в-клеточный синтез иммуноглобулинои Пролиферация фибробластов Активация стволовой кроветворной клетки Формирование неспецифической резистентности к инфекции Радиопротекция Экспрессия гена фосфолипазы Аз Активация синовиальных клеток Активация зндотелиальных клеток Синдром клока Индукция синтеза ИЛ-1, ФНО, ИЛ-8 Индукция синтеза ИЛ-б + + + + + 1 1.3.1 1.
Иитерпейимн-1 ИЛ-1 — плейотропный медиатор, вызывающий многочисленные биологические эффекты. Впервые он был описан в 40-х годах как термолабильный белок, выявленный в экссудате в острую фазу воспаления. После его введения животным и человеку наблюдается повышение температуры тела. ИЛ-1 получил название «эндогенный пироген» [А[[с[па О., 1960]. В 70-х годах эндогенный пироген был очищен и оказалось, что повышение температуры тела происходило только после введения 30 — 50 нгггкг очищенного вещества [Р!пагеИО С. А. е1 а!., 1977].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
