М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 10
Текст из файла (страница 10)
е! а!., !990]. БРАКС, тенасцин и тромбосподин способствуют реорганизации актинового цитоскелета путем изменения адгезивных контактов и клеточной реципрокности к факторам, обеспечивающим подвижность клетки [Козеп 3. Е. е! а1., 1990], или дезинтегринам [Кеупез К., Соо[г Е., 1990]. Тенасцин и тромбосподин формируют комплексы с протеогликанами, которые могут изменять их адгезивные свойства. В частности, ингибирующее влияние тенасцина проявляется только при его аффинной связи с хондроитинсульфатом. Таким образом, группа поверхностных и внеклеточных компонентов ЭЦМ может быть расширена за счет включения в нее БРАКС и тромбосподина, которые связывают ТФР8 и тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), а также эффективно тормозят их взаимодействие с клеточными рецепторами [Сапе 3. %.
е! а!., 1991]. Клетки в контакте с макромолекулами ЭЦМ в условиях !и тйго реагируют по-разному: иногда высокоселективно и быстро, иногда медленно и неспецифично. Эффект взаимодействия компонентов ЭЦМ с клетками во многом зависит от типа клеток и структуры ЭЦМ. 1.2.7. Взаимодействие матриксных молекул Матриксные гликопротеиды, протеогликаны и коллагены обладают способностью к самоагрегации и образуют регулярные структуры, формирующие супрамолекулярный комплекс. Сформированз 35 Клеточнаа мембрана Рис.
8. Структура внеклеточного матрикса. !'т' — коллаген !'т' типа Л вЂ” ламинин; Н вЂ” нидоген; Фн — фнбронектин; ГС-гепарансульфат. ные структуры ЭЦМ могут привлекать клетки и обеспечивать их адгезию, которая стимулирует выполнение прикрепленными клетками их специализированных функций в организованной ткани. Молекулы фнбронектина, перекрестно связываясь друг с другом через дисульфидные мостики, образуют фибриллярные структуры.
Протеогликаны самоагрегируют прн взаимодействии глнкозаминогликановых цепей. Известна способность фибриллярных колла- генов спонтанно формировать ячеистые структуры. Для образования фибриллярной структуры требуются дополнительные химические изменения, включающие гликозилнрованне, протеолнз белков и гидроксилизнрование некоторых остатков !Еезз1ег М., Еезз1ег й., 1978!. Коллаген !Ч типа спонтанно формирует уникальную сете- подобную структуру, хорошо выявляемую в БМ. Таким образом, большинство категорий матриксных молекул способно к самоагрегации, в результате которой возникают молекулярные комплексы, взаимодействующие между собой и образующие супрамолекулярную структуру, окружающую клетки в ткани или в культуре.
Так, одна из наиболее важных молекул взаимодействия в супрамолекулярной структуре, фибронектин, связывается только с денатурированным коллагеном ! типа !жела- тином) !Епкуа1д 3. й., кноз1аЛс! Е., 1977!. Фибронектин хуже Зб связывается с тройной спиралевидной структурой коллагена, подтверждая тот факт, что места связывания вблизи С-конца маскированы в нативной молекуле. Другие коллагены и С1г]-компонент также связывают фибронектин (рис.
8). Очищенный фибронектин соединяется с нативным проколлагеном в периодической последовательности, подтверждая факт регулярного расположения связывающих сайтов. Такой способ связывания с коллагеном свидетельствует о регуляторной роли фибронектина в образовании фибрилл. Связывание с коллагеном может также вызывать и конформационные изменения молекулы фнбронектнна, обусловливая его взамодействие с клеточными рецепторами [ЕоЬег! 1., 1986].
Однако при добавлении фибронектина в культуру он связывается не с коллагеном, а с протеогликанами и/или поверхностными рецепторами клеток ]МсОопаЫ .[., 1988]. Ламиннн связывается с различными компонентами БМ, включая коллаген !У типа, гепарансульфат и нидоген. Ламиннн усиливает образование БМ в культуре тиреоидных клеток, которые обычно продуцируют незначительные количества структурных компонентов БМ [СагЬ!с [. А., %о!!шап С. Е., 1982]. Смесь растворимого ламинина, коллагена !У типа н гепарансульфата спонтанно формирует преципитат, в молекулярном отношении близкий к естественной структуре БМ [К!е!шпала О. ет а!., 1983].
Протеогликаны связываются с фибронектином, ламинином, коллагеном и другими компонентами ЭЦМ, а также с поверхностными протеогликанами клеток. Анализ протеогликан-матриксного взаимодействия подтверждает, что протеогликаны могут служить основными рецепторами при сборке внеклеточного матрикса ]йиоз!аЬ(! Е., 1988]. Хотя у декорина (РО11) и некоторых других протеогликанов связывающие сайты расположены на ядре молекулы, большинство взаимодействий происходит с гликозаминовыми цепями. Как и фнбронектин, протеогликаны окаймляют коллагеновые фибриллы через одинаковые интервалы, что подтверждает наличие специфически связывающих сайтов Япоз!аЬ!! Е., 1988]. Протеогликаны усиливают взаимодействие между другими матриксными белками. После добавления протеогликанов усиливается связь фибронектина с коллагеном [Еиоз!аЬп Е., Епйта[! 5.
Е., !980]. Функция протеогликана как нативного рецептора для сборки ЭЦМ может объяснить причину неспособности некоторых трансформированных клеток формировать ЭЦМ. Эти клетки имеют биохимический дефект в сульфатировании гликозаминогликановых цепей, что приводит к ослаблению связывания матриксных молекул между собой. Таким образом, протеогликаны обладают как бы двойной функцией: с одной стороны, способствуют клеточной адгезии, а с другой — ингибируют ее. Протеогликаны, которые облегчают клеточное прикрепление~ «используют» ЕО0-последовательность интегриновых рецептороцг Этн протеогликаны обычно богаты гепарансульфатом и распола~ гаются преимущественно на клеточной поверхности.
Их локали', 37 зация свидетельствует о том, что фибронектин и ламинин, возможно, участвуют в клеточной адгезии опосредованно, через эти белки, Хондроитин/дерматансульфат препятствуют клеточной адгезии. Эти протеогликаны связываются с фибронектином и колла- геном 1 типа и в процессе адгезии могут маскировать интегриновые рецепторы на данных белках. Опухолевые клетки, которые синтезируют большое количество этих протеогликанов, также обладают пониженной адгезивностью [[.оззо В., 1985). Ингибирующие свойства указанных белков могут также лежать в основе антипролиферативного действия на некоторые клетки и ингибирования их миграции.
Помимо обеспечения адгезии, компоненты ЭЦМ участвуют в клеточной миграции. Гаптотаксис — особая форма хемотаксиса, при которой клетки мигрируют из' области низкой концентрации ЭЦМ к высокой [МсСаг!ппу 3. К., Ригеи! %. А., 1984).
Миграция клеток — очень важный компонент эмбрионального развития. Первоначально клетки двигаются в области, богатые фибронектином. Гаптотаксис также может быть одним из механизмов инвазии опухолевых клеток в нормальную ткань. Большинство опухолевых клеток синтезирует и/или секретирует меньшее количество внеклеточного матрикса, чем нормальные клетки [йвоз[ап!! Е., 1984). Наряду с адгезией и миграцией ЭЦМ может регулировать клеточный рост и дифференцировку. Добавление фибронектина или ламинина в культуральную среду [018иеге С. е! а[., 1982) или использование компонентов внеклеточного матрикса в качестве подложки [1.ее М. е1 а!., 1985) резко стимулирует клеточный рост.
Разделение на адгезию, миграцию, изменение клеточной формы, пролиферацию и дифференцнровку и изменение генной экспрессии выглядит достаточно искусственным, так как контакт клеток ЭЦМ или его потеря вызывают целую цепь событий, причем не автономных. Одним из интересных свойств ЭЦМ является его способность связывать цитокины и факторы роста и таким образом регулировать клеточный рост [Бш!!и С. А. е! а!., 1982). При этом некоторые компоненты ЭЦМ содержат последовательности, функционирующие как факторы роста.
Известно, что гепарансульфат снижает пролиферацию гладкомышечных клеток [п т[чо, а также мезангиальных и эпителиальных клеток почечного клубочка в условиях !и И!го [Саз!ейо! Я. Ю. е! а1., 198д Ао[ег 8., 1989; Огоййе1 М. е! а)., 1989). Помимо этого, гепарансульфцт тормозит рост гепатоцитов [[з[ппага У. е! а!., 1987) . Очевидно это связано со способностью гепарансульфата связывать факторы роста фибропластов (ФРФ) и эндотелия и, возможно, других факторов [Оозробагоячсх 8. е! а!., 1987). Следовательно, торможение роста может быть результатом иммобилизации или повышения местной концентрации факторов роста под действием протеогликанов ЭЦМ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
