М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Участок связывания аф~ пока неизвестен. Среди множества рецепторов афь очевидно, главный рецептор для ламинина [ЗоппепЬег8 М О. е! а!., 1990[ (рис. 7). В эмбриональный перно[[ ламинин является наиболее ранним белкО!й ЭЦЩ''бйпако обнаруживается в комплексе В1 — В2 без А-цепи. А-цепь находят позже (например, в почке в процессе тубулогенеза). В других тканях и клетках (мышечной, плаценте, лимфоцитах) молекула ламинина содержит другую А-цепь — так называемую мерозиновую (М) цепь. Молекулы иных форм лами- нина включают Б-цейь вместо Вг-цепи, например в синапсах и ГБМ [Запев М.
е! а1., 1990[. 1.2.3. Нидогеи/знтаитин Нидоген и энтактин ранее рассматривали как самостоятельные белки БМ [Тавр! К. е! а!., 1983; Саг!!и ). е! а1., 1988[. Однако по данным клонирования они идентичны. При полном полипептидном сиквенсе молекулы нидогена (ММ 148000) выявлены три глобулярных домена на Х-конце: С1, 02, СЗ. Большой Х-концевой 01-домен связан с 02-доменом повтором, подобным ЭФР. Эти два домена связаны с ОЗ-доменом отрезком, содержащим несколько ЭФР-подобных повторов. Нидоген формирует с ламинином з! А-цепь, НН2 В1, Ниа ВК Нна Рис. 7.
Структура ламинино-нидогеноаого комплекса. Нидоген прикрепляется к Р1-фрагменту молекулы ламинина. А-цепь, СООН плотный нековалентно связанный комплекс [%еЬи'е А., 1992] (см. рис. 7). Помимо этого, нидоген связывается с коллагеном 1Ч типа, но сила связывания гораздо меньше, чем с ламинином. Таким образом, нидоген может выступать в качестве одного из связывающих мостов между различными компонентами внеклеточного матрикса. 1.2.4. Фмбронентмн 32 Фибронектин является вторым после ламинина ключевым компонентом ЭЦМ. Существует несколько форм фибронектина [Нупез Гс. О., 1985]. Главное различие обнаружено между растворимым (плазменным) и нерастворимым (тканевым) фибронектином.
Как тканевый и плазменный белок он вовлекается в многочисленные биохимические реакции: способствует адгезии и распространению эпителиальных и мезенхимальных клеток, стимулирует пролиферацикги миграцию эмбриональных и опухолевых клеток, контролирует дифференцировку и поддержание цитоскелета клеток. Молекула фибронектина (ММ 550 000) обычно представлена двумя (А и В) полипептидными субъединицами, соединенными дисульфидными связями вблизи С-конца.
Полное аминокислотное секвенирование фибронектина показало высокую степень гомологичности между его формамии. Небольшие различия аминокислотного состава наблюдали в пределах одной формы при исполь- зоаании альтернативного сплайсинга мРНК. Несмотря на эту гетерогенность, большинство антител неспособно различать формы молекул фибронектина. С помощью обработки молекул фибронектина протеазой обнаружены пять различных функциональных доменов, которые связываются в одной или более комбинациях с фибронектином, коллагеном и клеточными рецепторами [ЯеИ8исЬ(М., Найовоп' У., 1983).
Эти домены существуют как глобулярные области, отделенные короткими сегментами полипептидной цепи, и обеспечивают различные биологические свойства фибронектина. Использование ограниченного протеолиза привело к открытию трипептидной К0()-последовательности, ответственной, как и в ряде других матриксных белков, за связывание с клеточными рецепторами [Р[егзсЬЬасйег К., Киоз!аЫ! Е., 1984). Эти рецепторы принадлежат к постоянно растущему семейству интегринов. Уже описаны 13 а- и 8 [1-цепей в различных комбинациях, составляющих интегриновые рецепторы.
Не все интегрины распознают К0[) на матриксных лигандах. Данные об их аффинности противоречивы [Киоз(ай(! Е., 199!). Только несколько интегринов специфичны для одного лиганда, например ай)~ — для фибронектина, а~[)~ и ау[(~ — для ламинина. Другие, так же как а~0~ и аз[!ь связываются с многочисленными лигандами. Механизм этого связывания неизвестен. Возможно, изменения пространственной конфигурации К0() определяют специфику такого взаимодействия. 1.25. Протвогпмиаиы Одним из наиболее интересных классов молекул ЭЦМ являются протеогликаны. Эти молекулы содержат свыше 100 сульфатированных карбонгидратных (глвкозаминогликановых) цепей, соединенных с ядром молекулы белка, молекулярная масса которого может'варьировать от 11 000 до 220000.
Данные молекулы занимают большое пространство благодаря их высокой способности связывать воду. Наличие этих молекул в БМ и хряще приводит к гидратацин данных структур, придает им необходимую эластичность. Протеогликаны играют также важную физиологическую роль, обусловливая отрицательный заряд БМ, обусловленный сильно отрицательным зарядом гликозаминогликановых компонентов ядра молекул. Гликозаминогликановые цепи обеспечивают также связывание с фибронектином, коллагеном и ламинином, взаимодействуют с клеточной поверхностью.
Некоторые протеогликаны участвуют в контроле активности серйновйх протеаз, крайне важных при ремоделировании БЯ [Ре!!ег А. Х. е! а!., 1987) . Фактор роста фибробластов (ФРФ) и трансформирующий фактор роста (ТФР) могут связываться протеогликанами и находиться в ЭЦМ, действуя как локально фиксированные цитокины. Таким образом обеспечивается влияние цитокинов и внеклеточного матрикса на различные процессы, происходящие в органах и тканях [Киоз!ай!! Е., Уавайисй! У., 1991). Протеогликаиы классифицированы в соответствии с природой гликозаминогликановых цепей их молекул. Эти цепи представляют собой полимер дисахарида.
Выделяют четыре основные группы протеогликанов: гепарин/гепарансульфат, хондроитин/дерматансульфат, кератансульфат и гиалуроновая кислота. Протеогликаны могут либо присутствовать на клеточной поверхности, либо входить в состав ЭЦМ, в частности БМ. Гепарансульфат найден преимущественно в БМ, а на клеточной поверхности — лишь в комплексе с хондроитинсульфатом. Гепарансульфат, изолированный из ГБМ и/или ЕНВ-опухоли, подробно описан [К!еш К. е! а!., 19881.
Масса ядра гепарансульфата на ГБМ варьирует от 18000 до 250000. Ядро имеет до четырех разветвленных гликозаминогликановых цепей. Протеогликаны, найденные в ЭЦМ (в частности, в мезенхимальной ткани), представлены хондроитин/дерматансульфатом. Большой хондроитинсульфат, протеогликан хряща (ММ 250000), содержит около 90 гликозаминогликановых цепей, прикрепленных к ядру молекулы белка.
Два меньших хондроитинсульфата изолированы из хряща и фибробластов: декорин (РОП) и бигликан (РО1). Декорин назван так потому, что он контурирует или связывается с коллагеновыми фибриллами. Функции бигликана пока неясны. 1.?.6.
Другие молекулы внеклеточиого матрккса ВМ-40 (остеонектин, БРАКС) был экстрагирован из матрикса ЕНВ-опухоли и из БМ вместе с ламинино-нидогеновым комплексом. Функции этого белка неясны. Полагают, что он предотвращает кальцификацию БМ. Ведущими адгезивными молекулами для эпителиальных и мезенхимальных клеток являются фибронектин, витронектин, ламинин, энтактин/нидоген, фибриллярные коллагены и коллаген БМ (1У типа). Однако взаимодействие клеток с внеклеточным микро- окружением в условиях !п т!то чрезвычайно сложное и, помимо прикрепления к субстрату, адгезия клеток при некоторых процессах ослабевает. Описана группа секретируемых гликопротеидов (БРАКС, тенасцин и тромбосподин), которая обладает «антиадгезивными» свойствами, приводящими к округлению клеток и частичному откреплению их от субстрата, Хотя эти белки секретируются и располагаются в локальном микроокружении, где оказывают аутокринное или паракринное действие, они обычно не аккумулируются или функционируют как структурные компоненты ЭЦМ в нормальном взрослом организме.
БРАКС, тенасцин и тромбосподин появляются и игран>т заметную роль в эмбрио- и морфогенезе. В условиях !и ч!гго все эти белки обеспечивают изменение клеточной формы, которое приводит в свою очередь к изменению поведения клеток в культуре. БРАКС идентифицирован как ингибитор О! — 8 фазы роста эндотелиальных клеток артерий быка !рипа 1., Вайе Е. Н., 1991). БРАКС вЂ” кислый, богатый цистеином компоиент ЭЦМ вЂ” впервые 34 был обнаружен и описан в эмбриональной и зрелой ткани в зонах минерализации и эмбриональных пластинках роста [Рас!1!с! М.
е! а1., 1990]. БРАКС может участвовать в клеточно-матриксном взаимодействии в процессе ремоделирования и развития клеточного ответа на повреждение. Эта же его способность была подтверждена !и тйго [Ба8е Е. Н. е! а[., 1990]. Тенасцин — олигомерный гликопротеид с молекулярной массой более 100 000, обладает адгезивными и антиадгезивными свойствами [Ра!ззпеп [1., Кгвзе М., 1990]. Его молекула имеет мозаичную структуру, включающую ЭФР-подобные повторы, КО0-последовательности и Са'+-связывающие домены [Ег[с[гзоп В., Кгпзе М., 1990]. Молекула тромбосподина содержит глобулярные С- н Н-концевые домены, которые вовлекаются в связывание Са'т и гепарина.
Эти области также взаимодействуют с коллагеном, фибронектином, фибриногеном, ламинином и плазминогеном [Азсп К., Нас[1шап .[., 1989]. Тромбосподин может взаимодействовать с гепарансульфатом, интегринами, гликопротеидом 1Ч, сульфатированными гликолипидами, но это взаимодействие происходит не во всех клетках [Рга!ег К. е! а1., 1989]. Тромбосподин описан как адгезивный белок для кератиноцитов, клеток меланомы и тромбоцитов. В эндотелин и фибробластах он проявляет свои антиадгезивные свойства. Возможным объяснением такого спектра действия является способность тромбосподина связывать ТФРг [МигрпуИ!г!сп Сп.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
