М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 4
Текст из файла (страница 4)
богатые цкагмеюм Рнс. 3. Строение о- и (1-субъелиниц е молекуле интегринц. торную функцию, или альтернативно, как в случае с 1.РА-1 и Ч1.А-2, когда их активность негативно регулируется Са'«. Три лейкоцитариых иитегрииа (рг-тип) совместно с Ч(.А-1 и Ч(.А-2 дополнительно содержат «вставку», или «1»-область, состоящую из 200 амииокислотиых остатков, которые расположены между повторяющимися !1 и 111 доменами. Эта область, однако, не гомологичиа П и 11! доменам (см.
рис. 3). «1»-область частично гомологична последовательностям, найденным в молекулах некоторых других белков: трем А-доменам фактора Виллебраида, двум доменам белка матрикса хряща, комплемеитарному фактору В. Факт, что эти белки связывают коллаген, протеогликаи хряща или СЗЬ-компонент комплемента подтверждает, что «1»-область также может участвовать в подобном лигаидиом связывании, хотя доказательства, подтверждающие эту догадку, пока ие получены (Ноак Х.
е( а1., 1992!. Одной из характерных черт виеклеточиого домена, основных р-субъедиииц (рг, рк, рл), является последовательность тесно связаииых между собой четырех доменов, содержащих 37 цистеииовых остатков и протяженностью в 190 аминокислот. Другим характерным признаком является высокогомологичная область )к(-концов, участвующая в образовании ар-гетеродимера и связывающая трипептид ЙО().
Меньше сведений о других (1-субъедииицах. Так, в !)е-субъединице найден длинный цитоплазматический домен, отсутствующий в других !)-субъедииицах. Вл (р,)-субъедииица гомо- логична рл-субъедииице. Для ре-субъедииицы, выделенной с помощью полимеразиой реакции цепей ДНК, пока ие определена соответствующая ей а-субъедииица. Наконец, рт-субъединица человека, вероятно, является гомологом мышиной !)р-субъедииицы, связанной с ак-субъедииицей и функционирующей как рецептор иа лимфоцитах для хоминга в групповые лимфатические фолликулы через высокий эидотелий посткапилляриых веиул. Семейство интегрииовых рецепторов обусловливает многие адгезивиые свойства клетки. Упрощая, можио сказать, что инте- грины представл9)(17,собой связующее звено между виеклеточиым матриксом и цитоскелетрд(, Оии передают информацию возиикдющую при взаимодействии виеклеточиого домена с лигаидами виеклеточиого матрикса, внутрь клетки, влияя иа организацию цитоскелета, форму клетки и ее подвижность.
Передача сигнала может иметь и обратное направление — из клетки наружу. Из- 14 менение хлвточного статуса (активацня, днфференцировка клетки), инициированное другими рецепторами, может влиять на аффинность интегринов и изменять поведение клетки. Так, стимуляция С[)З-комплекса увеличивает аффннность определенных интегринов, обеспечивая транзиторную клеточную адгезию [8рНп8ег Т.
А., !990]. Интегриновые рецепторы имеют достаточно широкий спектр как внеклеточных лигандов, так и внутриклеточных связей. Однако только один тип цитоплазматическо-цитоскелетных интегриновых связей хорошо изучен и известен как фокальная (или пластинчатая) адгезия [Виггн]йе С. е! а]., 1988]. Она 'осуществляется через связь с актиновыми микрофиламентами, через такие белки, как талин, а-астин и винхудив..Точное молекулярное взаимодействие й''регуляторные «шаги», требуемые для образования этих трансмембранных опорных структур, неясны.
Однако интегрины могут взаимодействовать не только с актиновыми микрофиламентами. Например, эпителиальный интегрин аф~ взаимодействует с промежуточными филаментами в структуре полудесмосомного комплекса. Пол есмосомы — специализированные клеточные контакты эп телиальных клеток стабилизирующие эпитслйиальныи слой и обусловливающие его адгезию к подлежащей базальной мембране н соединительной ткани [Зсйпагх К. Е.
е! а1., 1990]. Выполняя ту же самую функцию, что и фокальная адгезия, взаимодействие в полудесмосомах имеет существенное отличие: якорное место для промежуточных фнламентов в полудесмосомах расположено не в цитоплазме, а на плазматической мембране. иф~-Интегрин— структурный компонент полудесмосом, локализованный в зоне контакта эпителиальной клетки с базальной мембраной, может действовать как ядерный центр при сборке полудесмосом. Антитела к а4,-интегрину предотвращщох. сборку,.нвпуяввмосом. в культуре"- эпителиальных кЛЕток [3опез Р. А.
е1 а]., 1991]. Вовлечение интегрина в структуру якорного центра промежуточных филамент на внутренней поверхности плазматической мембраны может играть важную роль в сигнальной трансдукции. вьюга-ИнХагрнн,может прямо или косвенно передавать сигналы от Клеточной поверхности к ядру, поскольку имеется тесная физическая связь между плазматической мембраной и ядерной оболочкой. 1.1Л.1. УьА-интегрины Члены ]]~- или Ч(.А-интегринового подсемейства были впервые найдены как антигены, появляющиеся через несколько недель после стимуляции на лимфоцитах !и И!го [Нее!ег М. Б. е! а]., 1987]. Впоследствии этн антнгены обнаружили на покоящихся лнмфоцитах н других клетках [Нею]ег М.
Е., 1990]. Анализ многих систем показал 'важную роль У[.А в клеточной адгезии к внеклеточному матриксу. Общая для всех интегринов ]]г-цепь ассоциирована с семью различными п-субъеднннцами, образуя интегриновые гетеродимеры, известные как ЧЬА-1 — УЬА-6, а также ат01-фибронектиновый рецептор. Каждый У1.А-интегрин опосредует адгезию к одному из трех главных компонентов внеклеточного матрикса: к фибронектину, коЛ.ЫГеиу .ц Ламинину.
Классический фибронектиновый рецептор аб]]1, фибронектиновый рецептор ат]]~ и ламиннновый рецептор аб]]1 имеют по одному единственному лиганду. Другие члены подсемейства УЬА-интегринов связываются более чем с одним лигандом и могут проявлять различную лигандную специфичность, зависящую от типа клеток, на которых они экспрессируются. Причина такой многочисленности в лигандной специфичности неясна.
Многие из специфических лнгандов для ЧЬА, обнаруженные на нелимфоидных клетках, впоследствии были найдены и на лимфоцитах ]Е!!сез М. Ч., Неп1]ег М. Е., 1989]. Однако существуют клеточно-специфические различия в связывании с лигандами. Так, хотя УЬА-1 и УЬА-2 могут взаимодействовать с коллагеновыми рецепторами на других клетках, только Ч1-А-3 опосредует связь лимфоцитов с коллагеном. Лимфоцитарная адгезия к фнбронектину опосредована двумя УЬА-интегринами — УЬА-4 и ЧЬА-5. УЬА-5 на лимфоцитах идентичен классическому фибронектнновому рецептору, и Ч1.А-специфическая адгезия лнмфоцнтов к фибронектину может быть блокирована пептидамн, содержащими трипептидную последовательность ВОР, найденнук1 в клеточно-связывающем домене фибронектина.
Последовательность ВОР важна для интегрннопосредованного распознавания некоторых лигандов внеклеточного матрикса ]А!Ье]да Я. М., Воск С. А., 1990]. Ч1.А-4, экспрессируемый на лимфоцнтах, также опосредует адгезию к фибронектину [Б]1]ппзп У. е! а1., 1990]. Однако Ч] А-4 распознает отличную от ЙСР последовательность на фибронектине, найденную в 111 типе связующего сегмента !сопзес! зерпепд !ПСБ) и названнук1 СЯ-1-последовательностью. Пептиды, содержащие последовательность из 10 аминокислотных остатков, выделенную из !!]СБ-сегмента молекулы фибронектина, могут ингибнровать УЬА-4-зависимую адгезию к фибронектину.
Т-, ХК- и В-клетки человека взаимодействуют с фибронектином. Однако если Т- и ХК-клетки связываются с ним через У1 А-4 и Ч1.А-5, то В-клеточная адгезия опосредована исключительно ЧЬА-4 ]Оагс]а-Рагб]о Е. Е. е! а]., 1991]. Таким образом, В-клеточное взаимодействие с фибронектином может быть функцио...нально отлично от Т- н МК-клеточного. Интегрин УЬА-б, который впервые был идентифицирован как ' рецептор для ламинина на тромбоцитах, найден также н в этом же качестве и на Т-лнмфоцитах человека ]Блинки У. е! а]., 1990]. В то время как УЬА-1, ЧЬА-2 и УЬА-3 обеспечивают адгезию других клеток к ламннину, нет доказательств участия этих интегрннов в адгезни к ламинину лимфоцнтов.
Анализ адгезин линии клеток глиомы к белку внеклеточного матрикса тенасцину подтвердил, что УЬА-ннтегрннподобные мо- лекулы могут опосредовать связывание с тенасцином [Вопгооп Е., Епоз1ап!! Е., 1989]. Причем последовательность КПР может ингибировать эту адгезию. С помощью аффинной хроматографии выделен гетеродимерный поверхностный белок, который перекрестно реагирует с ЧЬА-5-специфическими антителами и содержит субъединицу, комигрирующую с [)гцепью УЬА. Роль этого предполагаемого интегрина, обеспечивающего связывание с теиасцином, остается неясной [Кпе88 С. е! а1., !989].
На Т-лимфоцитах человека представлена комбинация УЬА- интегринов, зависящая от активности клеток. На покоящихся периферических Т-клетках экспрессировано низкое количество ЧЬА-3 и высокое — ЧЬА-4, У1.А-5 и УЬА-б. У[ А-1 и У[.А-2 на покоящихся Т-клетках не представлены. После активации клеток !и т)!го экспрессия У[.А-З, УЬА-4 и ЧЬА-5 усиливается, УЬА-б— уменьшается и появляется экспрессия УЬА-1 и ЧЬА-2 [К)шп!кц Ч.
е! а!., 1990]. ЧЬА-1+-Т-клетки найдены в синовиальной жидкости и синовиальной ткани суставов больных с ревматоидным артритом, а также на эпителиальной поверхности нижних отделов респираторного тракта. Подкласс СП8 ь-периферических Т-клеток„экспрессирующий ЧЬА-2, найден у больных СПИДом [Рап!а!ео 1. е! а1., 1990[. На В-клетках человека экспрессируются отличные от представленных на Т-клетках различные комбинации УЬА-интегринов. В частности, на В-лимфоцитах не представлены УЬА-1, ЧЬА-5 и УЬА-б, низкое количество ЧЬА-2 и ЧЬА-З, но обязательно экспрессируются УЬА-4 [Неа!ег М.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
