М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Дальнейшие исследования позволили обнаружить новые эффекты влияния эндогенного пирогена: уменьшение уровня цинка и железа в плазме крови, нейтрофилию, появленпе кочониестимулирующей активности стимуляцию синтеза амилоидного белка А в печени. В 1972 г. эндогенный пироген был описан как «лимфоцитактивирующий фактор», являющийся костимулятором Т-лимфоцитов [Сегу Р. Б. е1 а1., 1972]. Ста,ндартным биологическим тестом для обнаружения ИЛ-1 служит синергичная стимуляция пролиферации мышиных тимоцитов в комбинации с мнтогеннымп лектинами растителы(ого происхо)ядения„,,такими как конкавалин А или фитогемагглютинин. Наиболее доступным источником' получения ИЛ-1 является кондиционная среда мононуклеарных фагоцитов, обработанных за 12 — 24 ч до анализа бактериями или эндотоксином. По способности макрофагального продукта активировать лимфоциты он впоследствии получил название «интерлейкин-1».
Интерлейкином-2 был назван Т-клеточный продукт, способный стимулировать Т- клеточный ответ в отсутствие митогена. Несколько других факторов, впервые описанных по их биологическому действию, впоследствии были идентифицированы как ИЛ-1: лейкоцитарный эндогенный медиатор, мононуклеарный фактор, катаболин, остеокластактивирующий фактор, гемопоэтин-1, нейтрофильный фактор, обеспечивающий пролиферацию лимфоцитов, фактор, ингибирующий рост меланомы, фактор 2, ингибирующий рост опухоли. ИЛ-1 из мононуклеарных фагоцитов представлен двумя полипептйдамй(ИЛ-1, и ИЛ-1»), которые обладают широким спектром воспалительных, метаболических, физиологических, гемопоэтических и иммунологических свойств.
Хотя обе формы ИЛ-1 являются йрбдуктами различных генов, локализованных в хромосоме 2, они распознаются одними и теми же рецепторами на поверхности клетки и вызывают сходные биологические эффекты. Обе формы первоначально синтезируются как предшественник с молекулярной массой 31 000 (про-ИЛ-1). При протеазной обработке про- ИЛ-1 превращается в зрелый ИЛ-1. При сравнении а- и В-форм ИЛ-1 выявлена их 25'7, гомология по аминокислотным остаткам. Хотя ИЛ-1а и ИЛ-1)) имеют сайты гликозилирования, гликозилирование не повышает их специфической активности. За исключением кератиноцитов, некоторых эпителиальных клеток и определенных клеток центральной нервной системы значительные количества мРНК, кодирующие синтез ИЛ-1, не найдены в большинстве других интактных клеток. Однако в ответ на инфекцию, действие микробных токсинов, агентов воспаления, продуктов активированных лимфоцитов и комплемента отмечено резкое увеличение продукции ИЛ-1 различными клетками.
Термин «интерлейкин» не слишком удачен для этого медиатора, поскольку »тл-1 синтезируется не только лейкоцитами, но и клетками других линий. ИЛ-1 принадлежит к группе цитокинов, обладающих похожими свойствами. В эту же группу входят ФНО„и ИЛ-6. Взаимодействие этих цитокинов между собой будет рассмотрено ниже. Поскольку ИЛ-1а и ИЛ-11) связываются с одними и теми же рецепторами, клетки могут экспрессировать минимальное количество этих структур.
Количество мРНК, кодирующей синтез ИЛ-11), найденное в стимулированных мононуклеарах крови, обычно в 25 — 50 раз выше, чем таковое для ИЛ-1а [1)ешсхик з. С. е( а1., 19871. Контроль транскрипции и трансляции ИЛ-1 регулируется другими цитокинами. ФНО„, ГМ-КСФ, макрофагальный (М) КСФ стимулируют продукцию ИЛ-1. В отсутствие эндотоксина ИФНб не стимулирует транскрипцию или синтез ИЛ-1, подавляет продукцию ИЛ-1, индуцированную ИЛ-! из другого источника [СЬекх! Л К., Р]ваге!!о С. А., 1988] или активаторами протеинкиназы С [Бс]йпб]!ег К. О.
е( а1., 1990], но, с другой стороны, повышает транскрипцию н продукцию ИЛ-1, индуцированную эндотоксином или ФНО„[()с!а Б. е! а!., !990]. Транскрипция ИЛ-1 также супрессируется ИЛ-4, ИЛ-6 и трансформирующим фактором роста р-(ТФР4). Активаторы синтеза цитокинов в различных клетках также усиливают синтез метаболитов арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути.
В свою очередь лейкотриены повышают продукУбб бб ИЛ:т~: бббббб синтеза простагландина (ПГ) Е2, которыйпо мехаййзму обратйой связи угнетает продукцию ИЛ-1. Кортикостероиды, добавленные перед-началом 'граискрипции, также супрессируют транскрипцию ИЛ-1 И,Его синтез [Кпцб]зеп О. е( а!., 1987], но нх действие менее эффективно, когда их используют после начала транскрипции. Клеточно-ассоциированный ИЛ-1 обнаружен в цитоплазме, а не во фракциях гранулярного эндоплазматического ретикулума, пластинчатого комплекса или плазматической мембраны [КцЬаг!е!!1 В.
К. е( а!., 1990]. Цитозольный ИЛ-1 был выявлен в неклатриновых пузырьках, микротрубочках, митохондриях и лизосомах [Р1паге1!о С. А., 1990]. Несмотря на структурные различия ИЛ-1ц и ИЛ-1]), разную продолжительность их жизни (15 ч — ИЛ-1а и 3'ббб ч — ИЛ-1[)), они связываются с одними и теми же рецепторами. Обнаружено два типа рецепторов для ИЛ-1: на Т-клетках и фибробластах с молекулярной массой 80 000 (р80-рецептор, ][.12![] би,йа 'В-лимфоцитах с молекулярной массой 68 000.(р68-рецептор, П--1К1П) ]Вошзз1у]с М. 1..
е! а1., 1989]. Рецептор 1 типа принадлежит к семейству иммуноглобулинов. Его внеклеточный домен содержит три домена гомологичных иммуноглобулинов. Хотя р80-ИЛ-1-рецептор обнаружен на моноцитах периферической крови человека и был охарактеризован по способности интернализации ИЛ-! !()Ы О. ].. е( а!., 1989], другие исследования показали, что мышиные макрофаги не экспрессируют ИЛ-1-рецептор 1 типа. Последний найден на Т-клетках, фибробластах, кератиноцитах, эндотелиальных и синовиальных клетках, хондроцитах и гепатоцитах.
ИЛ-1-рецептор П типа также является членом семейства иммуноглобулинов, имеет три 18-подобных экстрацеллюлярных домена. Одно из главных отличий между рецепторами 1 и П типа заключается в структуре цитоплазматического домена рецептора П типа, который значительно короче и имеет более низкую молекулярную массу. Этим объясняется и различие в сигнальной трансдукции ИЛ-1. ИЛ-1-рецептор П типа обнаружен на В-клетках, нейтрофилах и клетках костного мозга. Помимо структурных отличий между рецепторами 1 и П типа, имеются и функциональные различия: 60 — 70% ИЛ-1-рецепторов 45 1 типа интернализуется в течение 5 мин и остается внутри клетки в течение 12 ч; ИЛ-1-рецептор П типа остается на поверхности клеток до 60 мин и его ннтернализация выражена незначительно [Ноги)с Б.
А. е( а!., 1987[. ИЛ-1, связываясь с рецептором 1 типа, быстро интернализуется, и разрушается лишь небольшое его количество [Богай В, е( а1., 1990[. ИЛ-1, связанный с рецептором П типа, был обнаружен преимущественно в деградирующей форме. Результаты исследований свидетельствуют, что большинство рецепторов ! типа присутствует на клетках, не продуцирующих ИЛ-1. Период жизни рецепторов 11 типа намного меньше (2 ч), чем рецепторов 1 типа (5 — 12 ч). Хотя ИЛ-1-рецепторы распознаются ИЛ-1а и ИЛ-1[) одинаково, ИЛ-[а лучше связывается с рецептором 1 типа, а ИЛ-1р — с рецептором П типа. Связывание ИЛ-1 с рецепторами сопровождается рядом биологических эффектов (повышенне температуры тела, нарушение сна, анорексия, генерализованная миалгия, артралгия, головная боль, некоторые гастроинтестинальные нарушения).
Модуляция под действием ИЛ-1 тех или иных процессов осуществляется путем повышения или понижения уровня экспрессии других рецепторов. ИЛ-1 усиливает связывание опиатов опиатными рецепторами, повышает экспрессию рецепторов для ТФРи понижает экспрессию ИЛ-1-рецепторов 1 типа, уменьшает число рецепторов ФНО„, тормозит связывание антител с СПй-антигеном, снижает аффинность рецептора эпндермального фактора роста (ЭФР), снижает количество мРНК, кодирующей синтез рецепторов ИЛ-6, ингибирует образование рецепторов для лютеинизирующего гормона [О!пагеНо С. А., 1991!.
1.3,1.2. Фактор некроза опухоли ФНО и лимфотоксин, обозначаемые ФНО„н ФНО~ — два структурно родственных цитокина, впервые описанные по их способности убивать определенные чувствительные клеточные типы (чаще всего ойухолевые) в условиях !и тйго. Лимфотоксин (ФНОг) впервые идентифицирован как продукт Т-клеток, активированных антигеном [Огапдег 1., Ко!Ь 8., !968[. ФНО„был выявлен как продукт стимулированных эндотоксином мононуклеарных фагоцитов [СаггоН ). е( а!., 1987[.
Позже было показано, что активированные Т-лнмфоциты способны продуцировать как ФНОМ так и ФНО„[Б(еГ!еп У. А. е( а1., 1988[. Мононуклеарные фагоциты продуцируют только ФНО, и служат его главным источником в организме. Подобно ИЛ-1, ФНО„и ФНО1 являются плейотропными медиаторами воспаления. Гены для этих факторов локализованы в тандеме с антигенами главного комплекса гистосовместимости [Бр1ез О. %. е! а[., 1986[.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
