М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 18
Текст из файла (страница 18)
1., 1989[. ТцФР связывается с двумя различными типами рецепторов. и-Рецептор (А-тип) связывает все три изоформы ТцФР, в то время как [)-рецептор (В-тип) связывает с высокой аффннностью ВВ-, с низкой — — АВ- и не связывает АА-изоформу. Структура рецепторов для ТцФР близка к структуре рецептора для КСФ-1 [Сооазепз Ч. А. е( а[., 1986[ и онкогенов т-Ешз н с-Мг. Рецептор для ТцФР является гликопротеидом с молекулярной массой !85000, который путем аутофосфорилирования связывает ТцФР с клеточной поверхностью [%!!!!ашз В. 1...
1989[. Он имеет экстрацеллюлярный, трансмембранный и внутриклеточный домены. Экстрацеллюлярный домен содержит пять 18-подобных.сегментов, в которые включены регулярно расположенные цистеиновые остатки, стабилизированные дисульфидными связями. В связывание ТцФР с рецептором первоначально вовлекается ВВ-форма фактора роста. Онкоген тмйз связывается с рецептором для ТцФР, и только клетки, имеющие данный рецептор, могут быть трансформированы этим онкогеном [[)еие! Т. Р., 1987). Роль рецептора для ТцФР в регуляции опухолевого роста неясна.
Антитела к ТцФР не тормозят пролиферацию клетки. Аутокринная стимуляция рецепторов лигандами, продуцируемыми теми же самыми опухолевыми клетками, является одним из возможных объяснений этого феномена [Бйагаз М. М. е! а!., 1988]. 1.3.2.3. Фактор роста нервных клеток НФР был первым. хорошо описанным фактором роста. Его открыла В. ).ет)-Моп!а)с!и! (!951), получившая за это Нобелевскую премию. НФР-комплекс белков, молекулы которых содержат п-, и у-субъединицы. [)-Субъединица с молекулярной массой 26000 является димером, состоящим из двух идентичных цепей. Данный димер — активная форма НФР.
Ген, кодирующий синтез НФР человека, локализован в хромосоме 1. НФР был впервые выделен из вены змеи и слюнных желез мыши. Однако эксперименты, приведшие к идентификации НФР, были проведены на саркоме мышей, имплантированной в эмбрион цыплят [).ег)- Моп!а1сш! В., 1951). Сейчас установлено, что все клетки человека синтезируют НФР в небольших количествах, однако неясно, для какой цели. Помимо НФР, в семействе этих факторов выделяют нейротропный фактор из головного мозга и нейротропнн-З. НФР стимулирует рост нервной ткани, главным образом холинергических нейронов головного мозга [Ргеу[вз О. Р., 1989). Многочисленные исследования клонированных клеток феохромоцитомы (РС!2) позволили детально описать мишень для НФР. Показано, что НФР воздействует на рост, метаболизм и внутреннюю структуру этих клеток [Уап Ноог О. М. е! а!., 1989).
Интересен тот факт, что концентрация НФР и слюнных железах самцов мыши в 1О раз выше, чем у самок. Возможная роль НФР в репродукции подтверждается высокой концентрацией НФР в мужских половых органах [Нарег О. Р., ТЬоепеп Н., 1980[. Рецептор для НФР— это белок с молекулярной массой 90 000, изолированный из клеток линии РС12 [).ет! А. е! а!., 1985). Ген, кодирующий синтез этого белка, локализован в хромосоме 17 человека [НиеЬпег К.
е! а!., 1986). НФР связывается с высокой аффинностью с холннергическими нейронами (особенно в процессе развития), с чувствительными периферическими нейронами и симпатическими нейронами [В!сЬагдзоп Р. В. е! а1., 1986). Клетки глин и мозговых оболочек также имеют рецепторы для НФР. Медуллярные клетки надпочечников, параганглин, леммоциты и даже некоторые клетки иного происхождения, например тучнйв клетки, могут отвечать на воздействие НФР. Иммуногистохимически рецептор для НФР найден в клетках периферических нервов и периваскулярных клетках [Регогйо В. М., Вгоойз М. В., 66 19891.
Данный рецептор экспрессируется клетками нейробластомы и меланомы [Воза В. е1 а1., 1984[ и на клетках некоторых линий, таких как колоректальная карцинома и саркома мягких тканей. Значение рецептора для НФР на опухолевых клетках и взаимодействие между клеточной мембраной и ядерными рецепторами нуждаются в дальнейшем исследовании. Природа белков с молекулярной массой 35 000 — 23 000, преципитирующих с антителами к рецептору для НФР, остается малоизученной.
Холинергические нейроны мозга крыс теряют рецептор в течение постнатального развития. Однако рецептор может реэкспрессироваться при последующем повреждении нервной ткани. Полагают, что НФР может играть важную роль в ответе нервных клеток на повреждение [Пгеу[цз О. Р., 19891. 1.3.2.4. Инсулинподобные факторы Инсулинподобные факторы роста 1ИПРФ) 1 и П вЂ” сывороточные факторы, относящиеся к семейству инсулина и известные соответственно как соматомедин С и А [В!цобе!1 М. А., НиюЬе! В., !9801. Они представляют собой одноцепочечные полипептиды, обладающие до 65% гомологии. ИПРФ-1 и ИПРФ-П имеют соответственно 43 и 4!;~ гомологии с инсулином [Папййадау %.
Н., Во)ве)п Р., 1989[. Ген ИПРФ-1 локализован в длинном плече хромосомы 12 человека, а ИПРФ-П вЂ” в коротком плече хромосомы !1, «соприкасаясья с инсулиновым геном [Впззепдеп Т. е! а1., 19841. Эти факторы роста широко распространены во многих тканях [Агоп П. А. е! а1., 1989[. Они связываются со специфическими клеточными рецепторами, а также с рецепторами для некоторых других факторов роста в сыворотке крови, цереброспинальной и амниотической жидкости. ИПРФ циркулируют в связанном со специфическими белками-носителями виде [Возеп1е!д В. О. е! а!., 1989[.
Однако их роль в организме неясна. Высокий уровень ИПРФ-П найден в цереброспинальной жидкости, куда он секретируется из р!ехцз сЬопон!ецз и лептоменингеальными клетками. ИПРФ принадлежат к семейству белков, обеспечивающих пролиферацию и дифференцировку клеток и обладающих инсулин- подобным действием. До выделения и описания этих факторов Б. ЮпдегЕпесЬ1 и В. НцаЬе! (1976) как ИПРФ-1 и П они были известны как соматомедины. ИПРФ-1 описан как один из первых регуляторов постнатального развития. Функции ИПРФ-П не очень ясны, но показано его участие в росте и развитии эмбриона и плаценты. ИПРФ синтезируются клетками многих тканей и действуют через аутокринные/паракринные механизмы.
Циркулирующие ИПРФ могут также оказывать и эндокринное действие. Клетки некоторых злокачественных опухолей экспрессируют ИПРФ, подтверждая тем самым значение ИЛРФ в озлокачествлении и росте опухолей. В крови и других биологических жидкостях ИПРФ связываются со специфическими белками, которые 47 выполняют роль модуляторов ИПРФ. В настоящее время клонировано и секвеннровано три различных связывающих белка и, помимо этого, не полностью изучены еще несколько других. В соответствии с их «статусом» на Рабочем совещании в Ванкувере нм было присвоено название «Белок, связывающий ИПРФ (ИПРФСВ)-1, П, П1» [Ва!!аго Е. 8.
е( а!., 1989[. Основным фактором, регулирующим продукцию ИПРФ-1, является гормон, роста. Он усиливает продукцию ИПРФ-1 в клетках различных органов и тканей, в первичных клеточных культурах и постоянных клеточных линиях [Ма(певз С. В. е( а!., 1986]. Гормон роста является не единственным стимулятором экспрессии ИПРФ-!. Эстроген стимулирует экспрессию ИПРФ-1 в матке крыс и остеобластах, инсулин усиливает экспрессию ИПРФ-! в печени крыс. Паратироидный гормон стимулирует продукцию ИПРФ-1 в костной ткани. Факторы, регулирующие продукцию ИПРФ-П, изучены плохо. Описано, например, стимулирующее влияние плацентарного лактогена на продукцию ИПРФ-П эмбриональными фибробластами [Адата 8. е! а!., 1983[.
Необходимо отметить, что наиболее высокий уровень мРНК для ИПРФ-П отмечен в эмбриональном периоде, он снижается в постнатальном периоде. Из клеток всех тканей крысы в зрелом возрасте только клетки головного мозга экспрессируют ИПРФ-П. В отличие от крысы у человека уровень ИПРФ-И возрастает на 1-м году жизни и оц в 4 раза выше, чем количество ИПРФ-1. В клетках многих опухолей экспрессируется ген, кодирующий синтез ИПРФ-П (обнаруживается мРНК).
К ним относятся клетки эмбриональных опухолей, клетки таких опухолей, как опухоль Вильмса, рабдомносаркома, карцннома толстой кишки, феохромоцитома, липосаркома, нейробластома, гепатобластома, лейомиосаркома, лейомиома и злокачественная опухоль молочной железы. Биологическое действие ИПРФ опосредуется через специальные мембранные рецепторы клетки. Рецепторы для ИПРФ-1 и П различаются по первичной структуре и относительной аффинности для специфических лигандов. Рецепторы для ИПРФ-1 и инсулина структурно подобны.
Они оба состоят из а (ММ 130000)- и [) (ММ 90000)-субъединиц. а-Субъединица содержит гормонсвязывающий сайт, а В-субъединица — тирозинкиназный домен, который, связываясь с лигандом, инициирует фосфорилирование внеклеточных белков [У1!Ней А. е( а[., 1986[. Инсулин и ИПРФ-! могут связываться как с тем, так и с другим рецептором при высокой концентрации факторов.
Рецептор для ИПРФ-П гомологичен маннозо-6-фосфатному рецептору н содержит небольшую область, гомологичную коллагенсвязывающему домену фибронектина. В отличие от рецептора для И ПРФ-1 рецептор для ИПРФ-П не связывает инсулин и имеет очень низкую аффинность при связывании с ИПРФ-1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
