М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 19
Текст из файла (страница 19)
ИПРФ-! не только локально опосредует влияние гормона роста, но и взаимодействует с другими гормонами. Белки, связывающие ИПРФ, образуют циркулирующие комп- «8 лексы, обусловливая биологическую неактивность данных факторов роста. Этим объясняется то, что в сыворотке крови содержится в 1000 раз более высокая концентрация ИПРФ, чем инсулина. Многие исследования, посвященные изучению действия ИПРФ, такие как и протеогликановый синтез в хондроцитах, липолизис в жировых клетках, пролиферация фибробластов, подтверждают ингибирующук~ роль белков, связывающих ИПРФ.
Каждый такой белок может участвовать в модуляции действия ИПРФ, вызывая изменения их специфических функций. 1.3.2.5. Гепаринсвязывающий фактор Гепаринсвязывающие белки, экстрагированные из головного мозга и гипофиза быка, обладают митогенным влиянием на фибробласты н поэтому их назвали фдкторами роста фибробластов (ЯкЩ ]бозрооагов!сЬ П. е( а!., 1986, 1987]. Йзалированные кислая (кФРФ) н основная (оФРФ) формы ФРФ являются продуктами рдздияыых геЫад и имеют до 53'/ амннокиацщщх гаь(адахцй Молекула кФРФ представлена простой полипептидной цепью с молекулярной массой 16 800.
Масса молекул различных форм оФРФ колеблется от 16800 до 25000, хотя функциональных различий между молекулярными формами оФРФ не найдено и физиологическое значение такого разнообразия остается неясным. Биологическая активность ФРФ разнообразна. Они являются мнтогенами для различных клеток нейроэктодермального и мезенхимального происхождения [К!айзЬгип М., 1989], потенциальными митогенами и стимуляторами ангногенеза [Ро!Крап [..( К!айкЬгип М., 1987] „поддерживают и стимулируют дифференцировку клеток различных нейрональных типов !и т!чо и !и И!го [8аипоегз К.
В., Р'Авоге Р. А., !991]. Помимо оФРФ и кФРФ, семейство включает онкобелки !п(-2 (ФРФ-3) и Ьзг (ФРФ-4), ФРФ-5, фактор роста кератиноцитов н фактор роста эндотелия сосудов. ФРФ-3 и ФРФ-4 тесно взаимосвязаны с оФРФ, который сам, вероятно, может быть потенциальным онкогеном [Та!га М.
е! а!., 1987]. Некоторые опухолевые клетки человека, подобно клеткам хондросаркомы и гематомы, продуцируют оФРФ-подобный полипептид [К!айзЬгцп М. е! а1., 1986]. Половые гормоны модулируют синтез оФРФ в клетках эндометрия при аденокарциноме. Это указывает на то, что данный фактор вовлечен в регуляторную цепь вместе с некоторыми гормонами. Кислая и основная формы ФРФ связываются с высокоаффинными рецепторами, ннзкоаффинными сайтами клеточной поверхности и ЭЦМ [Мозса!е!1! [)., 1987]. Способность гепарина или гепаринразрушающих ферментов разрывать низкоаффинные связи подтверждает, что эти факторы могут связываться с гепарансульфатом.
По структуре гликозилированной 18-подобной петли внеклеточного домена н внутриклеточного тирозинкнназного домена рецепторы для ФРФ напоминают рецепторы для семейства ТцФР. б9 Образование многочисленных рецепторных белков с различными лигандсвязывающей специфичностью и аффинностью обеспечивается за счет дифференциального сплайсннга РНК, генов, кодирующих синтез этих рецепторов. Рецептор для кФРФ обнаружен также в ядре, что подтверждает мнение о способности факторов роста инициировать клеточные ответы, помимо индуцированных поверхностными рецепторами мессенджерных путей. Основная часть ФРФ остается клеточно-ассоциированной, но небольшие фракции ФРФ «ускользают» из клетки в условиях нормального роста. Является ли это новым путем секреции или артефактом культуральных условий, пока неизвестно.
Механизмы появления ФРФ в ЭЦМ неясны, хотя ФРФ найден и на поверхности клеток, и в БМ как ш т!то, так и ш чйго [%е!пег О. Р., Бжа!и В., 1989; В4МаНо Я. е1 а!., 1989). 1.3.2.6. Трансформирующий фактор Семейство ТФР! включает группу гомологичных гетеродимерных белков ТФРт-1, 2, 3 и 4. У млекопитающих идентифицированы только две первые молекулярные формы [Брогп М. В. ет а[., 1986). Семейство ТФР! принадлежит к большому суперсемейству белковых сигнальных молекул, включающих пшНебап-ингибирующую субстанцию, костный морфогенетический фактор, активины и ингибины. Все представители этого семейства имеют до 70',*ь гомологий.
Наиболее широко у различных видов животных представлен ТФРт-1. Подобно большинству других членов этого семейства, этот фактор синтезируется в виде большой молекулы предшественника, содержащей гидрофобную сигнальную последовательность. Активная молекула имеет массу 25 000 и представляет собой связанный дисульфидными связями гомодимер С-конца молекулы- предшественника.
Гетеродимер секретируется в виде латентного нековалентно связанного комплекса [Р!гсйег 1.. ). е1 а1., 1986). Этот комплекс включает в себя сам ТФРь латентно-ассоциированный пептид (ЛАП) — второй компонент и ТФР!-связывающий белок (ВР) — третий компонент. Синтез ВР кодируется отдельным геном и содержит многочисленные ЭФР-подобные повторы н гидроксилированные остатки аспарагиновой кислоты, способные связывать ионы кальция [Капка[о' О. Б. е1 а!., 1990). Функциональная роль ВР неясна.
ЛАП в отличие от третьего компонента является фрагментом Х-ктшца молекулы-предшественника ТФР~ [%а[те[!е[о 1.. М. е1 а!., 1989) и выполняет, возможно, роль рецептора для интегринов [коЬегтз А. В., Брогп М. В., 1990). Подобный комплекс не способен связываться с поверхностными рецепторами клеток, т. е. он находится в биологически неактивном состоянии. Активация !и тйго может быть достигнута резким понижением рН или обработкой пропептида плазмином [1.уопз В. М. е! а!., 1988).
Механизм активации !п т!то пока неизвестен. Некоторые опухолевые клетки способны продуцировать активированную форму ТФРи Высокий го уровень ТФРп найден в тромбоцитах и костной ткани, в культуре он продуцируется клетками многих типов. 1и тзьто продемонстрированы его ангиогенное действие и способность к индукции образования грануляционной ткани при заживлении ран [коЬег(з А. В. е1 а1., 198б]. Пролиферация клеток многих типов, включая эндотелнальные, эпителиальные, миелоидные и лимфоидные, ингибируется ТФРр. Однако ТФРз является митогеном для остеобластов и леммоцнтов ЯоЬег1з А.
В., Брогп М. В., 1990!. Помимо этого, ТФРз служит хемоаттрактантом для фибробластов н моноцитов [Баппдегз К. В., П'Ап1оге Р. А., 1991[. Многие наблюдения показывают, что механизм действия ТФРз зависит от природы межклеточных контактов и формы клеток, наличия нли отсутствия специфических молекул ЭЦМ, а также клеток, которые могут усиливать илн изменять его действие. Такая мультнфункциональная природа ТФРз делает крайне опасной экстраполяцию результатов, полученных в одной системе, на другую. Рост новых сосудов сопровождает различные патологические процессы.
ФРФ и ТФРз являются наиболее вероятными факторами, модулирующими рост сосудов при их новообразовании: эндотелиальные клетки синтезируют как оФРФ, так и ТФРз, ФРФ (как кислый, так н основной) являются потенциальными митогенами, в то время как ТФРз (в первую очередь ТФРз-1) — сильный ингибитор пролиферации эндотелиальных клеток [К!айзЬгцп М., 1989; Мийег тт'.
А. е( а!., 1987! (табл. 2). Полагают, что ФРФ стимулирует ангиогенез, непосредственно воздействуя на эндотелиальные клетки, в то время как ТФР9 оказывает опосредованное непрямое влияние, «побуждая» другие клеточные типы к выделению факторов, стимулирующих эндотелиальные клетки [Бапдегз К. В., [)'Аптоге Р. А., 1991[. Следует отметить, что модуляция пролнферации эндотелиальных клеток под воздействием ФРФ и ТФР) показана в культуре клеток. Экстраполяция этих данных !и о[то крайне затруднена. ФРФ не имеет сигнальной последовательности н, следовательно, не обнаруживается в растворимой форме в ЭЦМ.
ТФРв обладающий сигнальной последовательностью, обычно секретируется в биологически латентной форме. Как же происходит взаимодействие этих факторов7 Полагают, что ФРФ может выделяться из клеток в результате их повреждения [[)'А1поге Р. А., ТЬонзрзоп 1., 1987[. Т а б л а ц а 2. Действне ТФРЗ н ФРФ в различных клеточных системах (ааппоегз К. В., Р'Амате Р. А., 1991 71 Продолжение табл.
2 ФРФ ТФРз+ФРФ ТФРз Оцениваемая функция Клеточный тип НО Адренокортикальнме клетки НО и Антагонист Астроглизльнме клетки Синтез ДНК Образование отростков НО Ст. и НО Пролиферация и син- тез ДНК Кардиомиоцитм Антагонист Ст. Хондроцитм НЭ НО Эндотелиальнме клетки (сосудисгме) и Ст. Антагонист Антагонист С и У Ст. Фи бробл асти Пролиферация и син- тез ДНК Ст. Ст. НО и Ст. Антагонист и НЭ НО Ст. НО НО Ст. НО НО Ст. С Синтез ДНК Щелочная фосфатазв Остеобластм Ст.
С Синергист Эпителий канальцев почки Антагонист Ст, Синтез ДНК Пигментный эпителий сетчатки и Ст Ст. Ст. НО Шванновские клетки Гладкомышечные клетки сосудов Сннергист Синтез ДНК Ст. Ст. П р и м е ч а н и е. И вЂ”. ингибирующий эффект; Ст.— стимулирующий эффект; У вЂ” усиление; С - снижение; НЭ вЂ” нет эффекта; НΠ— не определялн. Свободный ФРФ способен индуцировать рост новых сосудов, новообразование сосудов нередко происходит в условиях повреждения клеток и тканей. Примером могут служить процесс заживления 72 Кератиноцитм Гепатоцитм Моноцитм Секреция оз-МГ Продукция адренокортикального кортиаолз Образование колоний Синтез ДНК Синтез коллагена П типа Синтез протеогликанов Синтез ИЛ-6 Пролиферацин Синтез активатора плвзминогена Подвижность Пролиферация Синтез ДНК Хемотакснс Экспрессия ИЛ-К ФНО, ТцФР, ТФРз, ФРФ Синтез ДНК Синтез ДНК НЭ Ст.
С У У Ст. Ст. С Синергист НО Сннергист раны, развитие коллатералей при инфаркте миокарда, васкулярнзация, связанная с диабетической ретинопатией. Однако в одних условиях рост сосудов протекает «нормально», а в других как, например, при псорназе нли пролиферативной ретинопатни, наблюдается их избыточный рост.
В чем же причина избыточного роста7 На модели совместного культивирования эндотелиальных клеток мнкроциркуляторного русла и пернцитов некоторые авторы обнаружили, что такое культивирование приводит к торможению роста эндотелиальных клеток с помощью активации ТФР» [Ог]Ы8е )., [)'Ааоге Р. А., 1987; Ба(о т'., И!]с!п [).
В., 1989]. Активация этого фактора роста зависит от контакта между двумя клеточными типами и инициируется с помощью протеазы плазмиЯ~1БаТо'т:-егп]»-г990г. Таким образом, можно заключить', что рост сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами (ФРФ).и..пнгибиторами (ТФРз). Лшиагенез может быть индуццрован повышением концентрации стимуляторов и снижением— ннгйбиторов или комбинацией того и другого. Другие члены семейства ФРФ, например протоонкоген !п(-2, свободно секретируемые в эмбриогенезе, могут служить инициаторами ангногенеза в процессе развития [%!]Ыпзоп ]). А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
