М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Третий принцип управления Т-клеточной миграцией заключается в том, что Т-клетки памяти подразделяются на дополнительные субпопуляции, которые имеют определенные миграционные пути в различные ткани и органы. Т-клетки памяти всегда возвращаЮтся в те ткани, где оии были первоначально стимулированы. Таким образом, предполагается образование ряда анатомических компартментов, «обслуживаемых» специализированными субпопуляциями Т-клеток. К таким компартментам можно отнести пищеварительный тракт, кожу и синовий. В основе хомингового движения лежит специфическое взаимодействие адгезивных молекул на Т-клетках и эндотелии, которое обеспечивает региональную специфичность Т-клеточных субпопуляций.
Для хоминга в пищеварительном тракте интегрины ЬРАМ-1 и ЬРАМ-2 взаимодействуют с пока неидентифицированными лигандами на высоком эндотелии сосудов групповых лимфатических фолликулов. Это взаимодействие основано на функциональном ингнбировании моноклональными антителами тканеспецифического связывания селективных Т-клеток с эндотелием групповых лимфатических фолликулов !Но!хюапп Н. 1-., %е!звапп К. А., !989Ь Возможно, что важная роль в этом процессе принадлежит Ь-селектину и С044. Пока не выявлены молекулы, которые могут опосредовать хоминг в другие анатомические компартменты, такие как кожа и легкие.
Специфичность миграции для различных анатомических образований определяется комбинацией многочисленных рецепторов, а не каким-либо одним рецептором. Специфичность мест миграции достаточно относительна. В определенных условиях, например при воспалении, Т-клетки, осуществляющие хоминг в ко- жу, могут мигрировать повсеместно. Предполагают, что среди Т- клеток памяти имеется гораздо больше субпопуляций, чем описано в настоящее время, и они вызывают эффект «армии специалистов», которая взаимодействует только с ограниченным числом рецепторов из всего спектра, определяемого специфическим микроокружением [Бп(т(хп У.
е( а1., 1992!. Кроме того, в ранних моделях Т-клеточной дифференцировки предполагалось, что покоящиеся клетки имеют полный комплект хоминговых рецепторов при потере не относящихся к ним рецепторов в процессе Т-клеточной дифференцировки. Четвертый принцип управления Т-клеточно-эндотелиальных взаимодействий заключается в значительном изменении этого управления при воспалении. Фундаментальные изменения происходят в первую очередь в фенотипе эндотелиальных клеток." Эти изменения являются результатом действия широкого спектра различных стимулов, в первую очередь цитокинов «тревоги» ИЛ»! и ФНО„, которые продуцируются клетками различных типов клеток, и рядом других, таких как ИЛ-4 и ИФН, [Е11сез М.
). е( а!., 1990!. Экспрессия эндотелиальных лигандов для Т-клеток либо усиливается (!САМ-!), либо появляется ое почо (УСАМ-1 и Е-селектнн). Специфический характер экспрессии лигандов эндотелиальных клеток зависит от: 1) индуцирующих цнтокинов или их комбинаций; 2) времени, прошедшего после воздействия медиаторов; 3) типа эндотелиальной клетки и ее микроокружения. Следует отметить, что те адгезивные молекулы, которые обеспечивают Т-специфический хоминг в нормальных условиях ([.-селектин и У1 А-4), экспрессируются и при воспалении [Е11сез М.
«. е( а!., 1990!. Таким образом, иммунная система в зависимости от разных условий может регулировать региональную стратегию миграции лимфоцитов путем экспрессии отдельных рецепторов и их лигандов. В норме их число невелико и достаточно специфично для каждого анатомического компартмента. Однако при развитии патологического процесса нх количество значительно возрастает, а специфичность при этом уменьшается. ХЗ. МЕХАНИЗМЫ АДГЕЗИИ Т-ПИМФОЦИТОВ Лимфоцитарная адгезия к эндотелию включает так называемый адгезивный каскад, определяемый как последовательная быстрая смена различных адгезивных молекул от момента прикрепления Т-клеток до их выхода в окружающую ткань.
Значительно лучше известны этапы ферментного каскада, приводящего к тромбированию сосудов. При «адгезивном каскаде» предполагается следующая цепь событий: 1) образование многочисленных слабых контактов Т-лимфоцитов с эндотелием, устанавливающих нестабильное взаимодействие; 2) выделение тригерных сигналов, активирующих функцию Т-клеточных интегринов; 3) возникновение сильной адгезии Т-клеток к эндотелию; 4) миграция Т-лимфоци- вь рис. 1К Миграция Т-лимфоцитов через высокий ендотелий посткапиллирнык венул. НА — гиалуроноваи кислота, ЭНД вЂ” зндотелиальнаи клетка. тов к межэндотелиальным контактам и их проникновение в окружающие ткани (рис. 16).
В начальной фазе взаимодействия Т-клеток и эндотелия важное значение имеет то, что высокий эндотелий посткапиллярных венул обладает шероховатой поверхностью с углублениями и выпячиваниями..С такими особенностями строения связано увеличение поверхности эндотелиальных клеток„выступающей в просвет сосудов, и преобразование кровотока из ламннарного в тубулярный. В норме самый медленный кровоток наблюдается в посткапиллярных венулах. Следовательно, именно здесь находится зона взаимодействия лимфоцитов с эндотелием.
В зонах воспаления скорость кровотока снижается из-за расширения просвета сосудов. Этн физические факторы обеспечивают пассивное взаимодействие лимфоцитов с эндотелием. Кроме того, лимфоциты в отличие от нейтрофилов входят' в посткапиллярные венулы, постоянно сталкиваясь друг с другом и с эндотелием. При этом возникает эффект «катящихся клеток», что приводит к их быстрой остановке [В]ег[спез М. е! а!., 1986]. Большинство лимфоцитов в кровотоке находится в состоянии покоя.
Таким образом, интегрины, такие как ].РА-1 и Ч[.А-4, играющие ведущую роль в иницнальной адгезии воспалительных клеток, не экспрессируются такими клетками. Для экспрессии этих молекул требуется активирующий сигнал [0цзпп М. Еи Врг]п8ег Т. А., !991].
Следовательно, иннциальная адгезня покоящихся лимфоцнтов осуществляется другими молекулами. Об этом также свидетельствует тот факт, что интегрнны активированных Т-лн фоцитов слабо связываются с 1САМ-1 н фибронектином в физилогических условиях [1 аегепсе М. В., Ярг!пйег Т. А., 1991]. Лучшими кандидатами на роль «инициаторов» адгезии являются Е,- и Е-селектины [Ярегбп! О. е1'а!., 1991]. При воспалении и другие дополйительные молекулы могут обеспечивать ннициальное взаимодействие, поскольку происходит значительное изменение Т-клеточного адгезивного фенотипа и/или функций Т-клеток [Бппг[т С.
А. е1 а!., 1990]. Интегрины покоящихся Т-клеток обеспечивают сильную адгезию только после получения соответствующего ахтивирующего стимула. Исследования подтверждают, что число поверхностных адгезивных молекул может увеличиваться под влиянием сигналов, 87 которые активируют Т-клеточный рецептор (ТСК): СРЗ, С02, С07, СР28, СО31 и ЧЬА-4 [Брбпйег Т, А., !990[. Известны молекулы, служащие сигналами, которые запускают Т-клеточно-эндотелиальное взаимодействие.
СР31 — один из вероятных кандидатов триггерной функции в СР31»-клетках, которые доминируют в пуле нестимулированных Т-лимфоцитов. СИЗ! рассматривается как участник гомофильной (и потенциально гетерофильной) адгезии. Ч1.А-4 — также один из вероятных факторов, усиливающих лимфоцитарно-эндотелиальное взаимодействие [Сатрапего М. К. е! а1., 1990[. У1.А-4, подобно СР31, хорошо экспрессируется только на некоторых субпопуляциях Т-клеток и, следовательно, его триггерная функция специфична только для этих субпопуляций.
Пока нет прямых доказательств, указывающих на участие СР2, СР7 и С028 в эндотелиальной адгезии. Осдовмпа .же адгезивной силой обладают интегрины, притягивающие Т-клетки к эндотелию, в результате чего происходит нх частичное «уплощение». Ведущую роль на данном этапе играют У1.А-4 — УСАМ-1, ЬРА-1 — !САМ-1 и ЬРА-!в !САМ-2 [Яивнхц У. е! а1., 1991[.
Кроме того, другие интегрины, такие как 1.РАМ-1, также обеспечивают взаимодействие Т-клеток с эндотелием в групповых лимфатических фолликулах [Но!хаапп Н. Ь., Фе!ззаапп В. А., 1989[. Проникновение Т-клеток в ткани происходит при их полной остановке и последующей трансэндотелиальной миграции, Последний этап возможен при уменьшении адгезнн и включении последующих механизмов миграции. Сразу несколько механизмов могут обеспечивать снижение адгезивных сил.
Во-первых, индуцирующие сигналы через такие молекулы, как СРЗ и СР31, вызывают лишь кратковременное усиление функции интегринов. Хотя механизм такой транзиторности неясен, в конечном результате это приводит к уменьшению адгезивных сил и к возможности движения Т-клеток [Розан М. 1., БрПпйег Т.
А., 1991[. Во-вторых, процесс слущивания с поверхности Т-клеток адгезивных молекул приводит к снижению адгезивных сил и способствует дальнейшей миграции Т-клеток [Тедоег 1. В. е! а1., !990[. Хотя миграционный анализ ш И!го продемонстрировал торможение миграции Т-клеток моноклональными антителами к ЬгА-1 и С044 и уменьшение миграционной способности Т-клеток с дефицитом экспрессии ЬВА-1 [Катапацйй А.
г. е! а!., 1991], роль этих молекул остается не выясненной, что требует проведения дальнейших исследований. Взаимодействие Т-лимфоцитов с эндотелием обеспечивает целый комплекс различных молекул и лнгандов, состав которого зависит от субпопуляции Т-клеток и типа эндотелия. Так, нестимулнрованные СР8+-Т-клетки, взаимодействуя с высоким эндотелием венул в лимфатической ткани, используют' на первом этапе адгезии Ь-селектин, на втором — С031 и на третьем — УЬА-4. Наоборот, С04+-Т-клетки памяти при взан- зз модействии с активированным эндотелием могут использовать В-селектин на первом этапе, У).А-4 — на втором и (.ГА-1 — на третьем.
Ты. МИГРАЦИЯ Т-КЛЕТОК В ЛИМФОИДНУЮ ТКАНЬ СЛИЗИСТОЙ ОВОЛОЧКИ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ Понимание механизмов миграции Т-клеток имеет важное практическое значение. Использование реагентов, модулирующих Т-клеточно-эндотелиальное взаимодействис, позволяет регулировать различные этапы миграционного каскада. рассмотрим более подробно миграционный процесс на примере слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Поверхность слизистой оболочки, в том числе желудочно-кишечного Трдхта,,воздухоносных путей, полости рта и половых органов, очень большая, что способствует колонизации и''инвазии многих микроорганизмов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
