М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Поэтому неудивительно, что часть слизистых оболочек, расположенная под монослоем цилиндрических эпителиальных клеток, содержит многочисленные клетки иммунной системы и представляет собой мощный иммунологический орган, способный ежедневно продуцировать на поверхность секреторный 1КА (з!КА) в количествах, превышающих уровень циркулирующего 1ЕО. Аитигены иа поверхности слизистой оболочки отделены ат..клеток подслизистой лимфоидной ткани эпителиальным барьером. Поэтому для индукции иммуицрго ответа антигены должны пройти сквозь эпителий, быть обработаны соответствующим образом и представлены клеткам иммунной системы. Антиген транспортируется связанным со специализированными М-клетками, которые встречаются исключительно в нпителни и расположены над поверхностью лимфоидной ткани (О-МА1.Т), связанной со слизистой оболочкой.
М-клетки транспортируют йнтактный антиген и выделяют его в специальное микроокружение организованной лимфоидной ткани. Последующая антигенная стимуляция эффекторных В-лимфоцитов приводит'к их миграции из О-МА(.Т к удаленным слизистым нли железистым зонам, где они дифференцируются и продуцируют полимерный !ЯА. Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, представлена клеточной массой, которую составляют различные лимфоидные клетки из костного мозга, вилочковой железы, селезенки н лимфатических узлов. Большая часть лимфоидной ткани слизистой оболочки состоит из диффузно расположенных клеток, в том числе интраэпителиальных лимфоцитов и лимфоцитов собственной пластинки, плазматических клеток, продуцирующих первичный димерный 1ЯА, а также АПК„представленных макрофагами и дендритными клетками.
Специфические зоны слизистой оболочки представляют собой высокоорганизованные лимфоийные фолликулы с типичными центрами размножении..(О=МАЬТ). О-МА(.Т вЂ” это главное место, где происходят обработка антигена и образование эффекторных клеток и клеток памяти. О-МА(,Т 89 является неделимой частью диффузной лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (Р-МАЬТ). Лнмфоидная ткань слизистой оболочки служит местом активной пролнферации клеток и миграции лимфоцитов. Миграция лнмфоцитов и моноцитов, как и процесс хоминга, является необходимым и адекватным процессом защитной функции иммунной системы.
Специализированные эндотелнальные клетки, выстилающие посткапиллярные венулы,— это органоспецифическне зоны, имеющие «сосудистые адрессины», которые распознаются специфическими адгезнвными молекулами и хоминговыми рецепторами на лимфоцитах. Для высоких эндотелиальных клеток характерны удлиненная форма и выраженный гликокаликс на люминальной поверхноети..
Последняя отделена от базолатеральной поверхности боковыми контактами, которые не являются типичными плотными контактами. Высокий эндотелий венул продуцирует в сосудистое пространство сульфатированные гликолипиды и гликопротеиды. 3(и лн секреторные продукты или другие играют определенную роль в хоминге и экстравазии лимфоцитов, пока неясно.
В О-МАЕТ высокий эндотелий венул находится в Т-зонах, между В-клеточными фолликулами. В Р-МАЬТ венулы имеют уплощенный эндотелий, который обладает многими общими чертами с высоким эндотелием. Лимфоциты мигрируют также н через сосуды собственной пластинки слизистой оболочки пищеварительного и респираторного тракта, половых органов и железистой ткани.
Органоспецифическая лимфоцитарная миграция была впервые описана Я. к. Оотгапз и 1.. А. Кп)йЫ (1964). Меченые радионуклидами лимфобласты из грудного протока, введенные внутривенно, обнаруживались в О-МАЬТ (групповые лимфатические фолликулы или аппендикс) либо в собственной пластинке слизистой оболочки. Слизисто-селективная миграция, очевидно, функционально подразделяется по региональной специфичности. Хотя различия в региональной или органной специфичности иммунного ответа документированы, информация о возможном различии связывания лимфоцитов с высоким эндотелием венул в разных органах пока отсутствует. Миграция лнмфоцитов через эндотелий требует начального связывания лнмфоцитов с гликокаликсом или люминальной плазматической мембраной.
Затем эти клетки должны мигрировать между эндотелиальными клетками и взаимодействовать с базальной мембраной. Каждый этап взаимодействия опосредуется специфическими адгезивными молекулами. Если адгезивные молекулы люминальной поверхности частично идентифицированы, то ин. формация о таких молекулах латеральной поверхности практически отсутствует. Последний этап в процессе миграции — прохождение базальной мембраны — требует ферментативной обработки последней. Для этого специфически нндуцируется синтез протеаз лимфоцитов, но механизм регуляции экспрессии гена протеаз неизвестен. Вышедшие за пределы сосудов лимфоциты и моноциты локализуются в различных местах О-МАЬТ. Некоторые из них 90 становятся резидентными до последующей антигенной стимуляции, вызывающей их дальнейшую дифференцировку.
Для этого процесса опять же необходимы специфические межклеточные н клеточно-матриксные взаимодействия. Некоторые ключевые хоминговые рецепторы и сосудистые адрессины имеют выраженную тканеспецифнчность, другие — широко экспрессируются в различных органах и, вероятно, действуют как вспомогательные молекулы, усиливающие адгезию [1)ш)тез- 11]п М., Нашапп К.,1989]. Ряд хоминговых рецепторов и сосудистых адрессинов был выделен и охарактеризован сравнительно недавно. Эти молекулы относятся к белкам четырех основных семейств: интегрины, селектины, иммуноглобулины и протеогликаны. Эндотелиальные адресснны в О-МА1.Т и других слизистых оболочках, а также лимфоцитарные хоминговые рецепторы структурно и функционально отличны от тех, что найдены в периферических лимфатических узлах.
Одной из наиболее хорошо охарактеризованных лимфоцитарно-эндотелиальных систем взаимодействия в слизистой оболочке является лимфоцитарный хоминговый рецептор, который идентифицирован как протеогликанподобный глнкопротенд йр90 (С])44). Он селектнвно связывается с эндотелиальным адрессином — гликопротеидом с молекулярной массой 68000 — 66000 (МА11 58 — бб), выделенным и очищенным из высокого эндотелия венул слизистой оболочки [81геегег К. е1 а!., 1988].
Интересно, что хоминговые рецепторы человека способны взаимодействовать с сосудистыми адрессинами мыши, что указывает на эволюционную стабильность хомингового механизма. Антитела МЕСА 367, специфичные для сосудистых адрессинов мыши, связываются с высоким эндотелием венул в О-МАЬТ, включая групповые лимфатические фолликулы и аппендикс, уплощенный эндотелий в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой и толстой кишки человека. Мелкие сосуды молочных желез в период лактации также распознаются этими антителами. Периферические лимфатические узлы вне слизистой оболочки не реагируют с данными антителами [81гее)ег К. е1 а1., 1988].
У мышей связывание лимфоцитов с высоким эндотелием венул слизистой оболочки опосредовано лимфоцитарными интегринами ЬРАМ-1 н ЬРАМ-2 (адгезивная молекула лимфоцнтов групповых лимфатических фолликулов) [Но!хшапп Н. 1.. е1 а1., 1989]. 1.РАМ-2 идентична УЬА-4, в то время как 1.РАМ-1 представляет собой уникальный интегрнновый гетеродимер. Соответствующие сосудистые адрессины на высоком эндотелии посткапиллярных венул пока не охарактеризованы, и человеческий аналог мышиному 1.РАМ-1 еще не найден.
Взаимодействие лимфоцитов с высоким эндотелием венул в периферических лимфатических узлах опосредовано специальным комплекЮом адрессинов и хоминговых рецепторов. Среди них выделяют селектины лимфоцитов, МЕЬ14 — антиген у мышей и Ь-селектин у человека, распознающие сиалированные гликопротеиды венул периферических лимфатических узлов, а также Р)(Ад92 91 [Вегй М. А. е! а!., 1989]. Эти антитела, однако, не распознают высокий эндотелий венул О-МАЬТ. Таким образом, карбонгидратлектиновые или карбонгидратпротеогликановые взаимодействия' играют важную роль в связывании лимфоцитов с высоким энд(Г-' телием венул слизистой оболочки. Региональная специфичность может быть обусловлена разной степенью гликозилирования различных сосудистых адрессинов или небольшой вариабельностью доменов лимфоцитарных хоминговых рецепторов. Способность подобных вариаций приводить к трансспецифическому хомингу показана 5.-Р.
КгаеЬепЬвМ и М.-В. Ь]еп(га (1992). Хоминговая специфичность лимфоцитов может быть модифицирована экспрессией различных хоминговых рецепторов, зависящей от степени дифференцировки лимфоцитов, контакта их с антигеном, возможной анатомической локализацией, где происхО- дпла антигенная стимуляция. Недавние исследования показали, что антигенная стимуляция, так же как и лимфоцитарная дифференцировка, может модулировать функции межклеточных и клеточно-матриксных адгезивных молекул.
Мышиный хоминговый рецептор, лектиноподобная лейкоцитарная адгезивная молекула ([.АМ-1), на Т-клетках изменяет аффинность к высокому эндотелию венул после его связывания с ТСВ без изменения уровня экспрессии самого хомингового рецептора [Врет(!и! О. е! а!., !991]. У человека активация ТСК вызывает быструю и транзиторную функциональную активацию интегриновых хоминговых рецепторов. На клетках памяти плотность интегриновых рецепторов более высокая, чем на нативных нестимулированных клетках [БМт!Тц У. е( а1., 1990].
Таким образом, последовательные адгезивные и неадгезивные процессы, контролирующие органоспецифическую миграцию лимфоцитов, зависят от плотности распределения адгезивных поверхностных молекул, степени их аффинности, структуры рецепторов и соответствующих лигандов. Все эти факторы изменяются под действием цитокинов и факторов роста, секретируемых как микроокружением, так и самими клетками, участвующими в миграции. 2.5. МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ НК-КЛЕТОК Другая часть защитного механизма организма осуществляется Ь[К-клетками, выполняющими наряду с макрофагами «санитарную» и надзорную функции.
Ь]К-клетки костномозгового происхождения функционально определяются по способности лизировать многочисленные клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. Многие другие клетки (например, активированные Т-киллеры) могут проявлять ЫК-подобнунт активность после их активации целым рядом цитокинов [Ог(а!оо 3. и., НегЬепвап В. В., 1984].
У человека, крыс и мышей Ь]К-активность связана с субпопуляцией больших гранулярных лимфоцитов [Та8ВЬце О. е( а!.,1982], фенотипический анализ поверхностных рецепторов ко- 92 торых широко представлен в различных обзорах и монографиях ]ЯогЕцз %. У., Ра«тзоп 1. К., 1991]. ХК-клетки представляют собой клеточную популяцию, обеспечивающую защиту против метастазов опухолей и инфицирования вирусами.
Они снижают гуморальный иммунный ответ и осуществляют регуляцию гемопоэза. Выполнение этих функций обеспечивается первоначальным контактом между ХК-клетками и клетками-мишенями. Это взаимодействие вызывает продукцию и секрецию факторов ХК (цитокииов, цитолитических веществ), которые опосредуют ХК-активность. Поверхностные структуры клеток-мишеней, стимулирующие ХК-ответ, изучен недостаточно.Выделение комплекса ХК-клетки — клетки-мишени, показало многофакторную природу этого взаимодействия, обусловленную как гетерогенностью, кажущейся однородной, популяции ХК-клеток т к и гетерогейностью клеток-мйшеней.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
