М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Важное значение в этих процессах имеют как специфические молекулы межклеточного и клеточноматриксного взаимодействия, так и растворимые медиаторы — цитокины. Наиболее ярко взаимосвязь цитокинов и адгезивных молекул выражена при воспалении. Клетки Лаигергаиса — по старой иоиеиклатуре. 3. МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ ЗЛ. ВОСПАЛЕНИЕ И РЕПАРАЦИЯ Анализу механизмов воспаления и репарации посвящено огромное число публикаций, поэтому мы остановимся только на отдельных ключевых моментах данных процессов, отражающих взаимодействие некоторых цитокинов и адгезивных молекул.
3.1.1. Воспаление Воспаление характеризуется локальным экстравазальным накоплением лейкоцитов кровяного русла и других мезенхимальных клеток, белков плазмы и жидкости в местах повреждения, инфицирования или антигенной стимуляции. В норме воспалительная реакция является неотъемлемой частью защитных свойств организма, препятствующих, например, распространению инфекционных агентов, т. е. носит адаптивный характер.
Последние данные об адгезнвных молекулах и цитокинах, управляющих миграцией лейкоцитов и контролирующих продукцию внеклеточного матрикса, во многом изменили представление об этих процессах. Еще сравнительно недавно наиболее распространенной была модель воспаления, по которой лейкоциты мигрируют из сосудистого русла в экстравазальное пространство в ответ на действие хемоаттрактантных молекул [бо[оз(е[п Е. М. е( а1., 1971[. Эти хемоаттрактанты могут продуцироваться как клетками самого организма (например, активированные компоненты комплемента), так и чужеродными микроорганизмами (например, Х-формилированные пептиды, синтезированные бактериями).
После попадания хемоаттрактантов в сосудистое русло они активируют лейкоциты, которые приобретают способность плотно прилипать к эндотелию капилляров в ответ на формирующийся градиент хемоаттрактантов. Последний на следующем этапе направляет клетки в экстравазальное пространство, непосредственно к месту продукции этих хемоаттрактантов. Доказательства возможности существования такого механизма были получены при исследованиях, проведенных у группы больных с возвратной бактериальной инфекцией, лейкоциты которых были не способны прилипать к эндотелию или другим поверхностям.
Оказалось, что в таких лейкоцитах существует дефицит специфических поверхностных белков, которые опосредуют адгезню лейкоцитов к эндотелию и другим частицам [Апдегзоп [). С. е( а1., 1985]. По этой модели воспаления предполагалось, что лейкоциты способны обнаружить патогенный фактор с помощью специфических хемоаттрактантных рецепторов.
Роль эндотелия в 1оз модели сводилась к пассивному сокращению, которое позволяло лейкоцитам проходить в экстравазальное пространство. Однако дискретная локализация лейкоцитарной миграции в посткапнллярных венулах и воспалительные свойства цитокинов, которые не являются прямыми хемоаттрактантами, не укладывались в эту гипотезу. В 1985 г. было показано, что эндотелий, стимулированный цитокинами и эндотоксином, становится более адгезивным для лейкоцитов !Вет!!асйца М. Р. е( а!., 1985]. Дальнейшие исследования привели к полному переосмыслению понимания механизмов воспаления !Е,оЬЬ К. К., 1992!. Эндотелиальная клетка была поставлена в центр событий, развивающихся в очаге воспаления. 3.1.1.1. Гемодинамические нарушения и реакция эндотепиальных клеток В классическом описании острого воспаления (Сойпйе!ш з'., 1989) первыми видимыми этапами воспалительного процесса были гемодинамические изменения.
Сосуды в месте воспаления резко расширялись (хотя в некоторых системах вазодилатации предшествовала транзиторная вазоконстрикция). В связи с местным расширением сосудов возникал став клеток крови с последующим выходом лейкоцитов из кровяного русла (экстравазация) в месте повреждения органа или ткани. Локальная инъекция вазодилататоров, которые сами по себе не вызывали выраженного воспаления, заметно усиливала проницаемость стенки сосудов и накопление лейкоцитов только в сочетании с хемоаттрактантами нейтрофилов, такими как 1-Ме1- 1.ец-РЬе или С5а. Хемоаттрактанты без вазодилататоров были не способны вызвать воспаление.
Эти данные подтверждают, что расширение сосудов — лишь составная часть воспаления. Некоторые вещества (например, нитраты) действуют непосредственно на гладкомышечные клетки сосудов, снижая их тонус. Однако большинство вазодилататоров действует опосредованно, стимулируя эндотелиальные клетки к выделению медиаторов, способных уменьшать тонус подлежащих гладкомышечных клеток. В настоящее время описаны два эндотелиальных фактора, вызывающих выраженную вазодилатацию.
Во-первых, простациклин (ПГ1а), который является метаболитом арахидоновой кислоты и образуется через циклооксигеназный путь при стимуляции эндотелиальных клеток такими агонистами, как тромбин, гистамин и лейкотриен С4 (ЛтС4). Эти агоннсты вызывают подъем уровня свободного кальция в цитоплазме через инозитолтрифосфатзависимый механизм !Яа((е Е. А. ег а!., 1987!. Увеличение количества кальция активирует фосфолипазу Ав что приводит к выделению арахидоновой кислоты из фосфолипидов плазматической мембраны. Синтез простациклина зависит от дозы агониста, активности фосфолипазы Ат в эндотелиальных клетках и концентрации ферментов, превращающих арахидоновую кислоту в простациклин. Уровень этих ферментов регулируется и может быть повышен при обработке эндотелиальных клеток ИЛ-1 или ФНО.
[Хато[со О. В. е( а!., 1989]. В ответ на такую же дозу гистамина нли тромбина цитокннактнвнрованный эндотелий выделяет гораздо больше простациклина, чем необработанные клетки. Механизм ответа эндотелиальных клеток на воздействие гистамнна и тромбнна, с одной стороны, и ИЛ-1 и ФНО„с другой, различен. Цитокины, ИЛ-1 и ФНО., вызывают в этих клетках изменение белкового синтеза, в результате чего клетки приобретают новые функциональные способности. Этот процесс, продолжающийся несколько часов или даже дней, получил название эндотелиальной активации [РоЬег Я.
3., 1988]. Ответ на действие агонистов (гистамин и тромбин) развивается быстро и не зависит от белкового синтеза, он назван эндотелиальной стимуляцией. Второй основой дилататор, продуцируемый стимулированными эндотелиальными клетками, назван эндотелиальным релаксируюшим фактором (ЕОКР).
Как ведущий компонент ЕРКР идентифицирован оксид азота (НО). ХО высвобождается при обработке Ь-аргинина ферментом, активнрующимся под действием кальция/кальмодулина [Егер! [). Я., Бпудег Б. Н., 1990]. Таким образом, НО образуется точно так же, как и его вгоняет простациклин, — при подъеме уровня свободного цитоплазматического кальция. Кроме того, эндотелиальные клетки продуцируют вещества, которые способствуют сокращению гладкомышечных клеток.
Такими вазоконстрнкторами являются эндотелин (ЭН) 1 и ТцФР [Вгеппег В. М., Тгоу 3. Ь.. 1989]. ТцФР выделяется из эндотелиальных клеток под действием определенных стимулов, таких как тромбин [Наг!ап Л М. е) а!., !986]. Синтез ТцФР усиливается при обработке клеток ИЛ-1 и ФНО [На]]аг К. А. е( а!., 1987]. Стимулированные эндотелиальные клетки синтезируют также ФАТ вЂ” липидный медиатор, обладающий как релаксирующим, так н констрикторным действием в зависимости от эффекторной концентрации. Котя эндотелиальные клетки способны продуцировать как релаксанты, так и констрикторы, в зоне воспаления преобладает вазодилататорный эффект, усиливаемый действием ИЛ-1 и ФНО. [Кевэ О.
О., Ра!аег К. М. )., Мопсада Б., 1989]. Выделение медиаторов, которые запускают синтез эндотелиальных вазодилататоров !и что, зависит, вероятно, от воспалительных стимулов. Инфильтрирующие зону повреждения базофилы или периваскулярные тучные клетки могут быть важным источником гистамина. Способность нейронов стимулировать тучные клетки частично может объяснить, почему реакция гиперчувствительности замедленного типа более интенсивна в иннервированных, чем в денервированных тканях. Микроорганизмы, особенно грамотрицательные, являющиеся источником эндотоксннов, могут активировать коагуляционную систему и систему комплемента, вызывая продукцию тромбина и белкового анафилаксина, например С5а.
Внутрикожное введение таких хемоаттрактантов лейкоцитов, как 1-Ме(-1.ец-Рпе, С5а или ЛтВ4 вызывает локальное воспаление, сопровождающееся выраженной вазодилатацией. В зоне воспаления замедляется кровоток и усиливается сосудистая проницаемость. Наблюдается четыре вида изменений эндотелиальных клеток, связанных с усилением проницаемости сосудов: 1) сокращение клеток; 2) реорганизация цитоскелета и контактов этих клеток; 3) повреждение эндотелия с ретракцней, лизисом и отслойкой; 4) отслойка эндотелия без лизиса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
