М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 25
Текст из файла (страница 25)
В цйтолитическом процессе ХК-клеток можно условно выделить 5 этапов: 1) конъюгацию ХК-клеток с клетками-мишенями; 2) усиление~стабилизацию конъюгата; 3) запуск цитолитического аппарата ХК-клеток; 4) осуществление «летального удара»; 5) цитолиз клетки-мишени и рециклирование ХК-клеток.
ХК-клетки распознают и конъюгируют с ХК-чувствительными клетками-мишенями с помощью поверхностных рецепторов, связывающихся с определенными структурами мишеней (рис. 17). Примером такого связывания служит взаимодействие СР2 — ЬРА-3 ]К](з О. е! а!.,1988], являющееся М8»~-зависимым и температурнорезистентным [Оцап Р. Р. е( а1., 1982]. Эта начальная конъюгация в дальнейшем усиливается вовлечением в процесс температурочувствительных и энергозависимых дополнительных адгезивных молекул, таких как ЬРА-1. Затем происходит запуск эффекторных систем ХК-клеток.
Эти метаболические процессы требуют присутствия Са'+ и чувствительны к изменению температуры (цитолиз не происходит при 4' С) [Н(вега( Р. е( а!., 1982]. Триггерная реакция требует экспрессии соответствующих рецепторов как на ХК-клетках, так и на ХК-чувствительных клетках-мишенях. Причем триггерные молекулы могут отличаться от связывающих молекул П.апгоп К., Кодег 1., 1985]. Последующий летальный удар происходит при активации комплекса Гольджи и центра организации микротрубочек с последующим перемещением ХК-гранул к месту контакта с клеткой-мишенью [Кпр(ег Р., Реппег( К. А.,1984]. ХК-клетки и ХК-подобные клетки являются важными иммунными факторами в механизме противовирусной защиты.
В организме постоянно поддерживается пул этих клеток в легких и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта — основных воротах для вирусной инвазии, а также в печени и селезенке— потенциальном депо проникших в организм вирусов [%е!зЬ Р. А., 1986]. Дефицит лейкоцитарной адгезии, связанный с недостаточной экспрессией ~р-интегриновых адгезивных молекул, приводит к снижению эффективности защитных механизмов и, как следствие, повышению чувствительности к вирусу герпеса у человека 93 Рис.
!7. Структура рецепторов !ЧК-клеток н их лигандов на клетках-мишенях !оо 3!огыв а Оамхоп, !99!1. ГКГС вЂ” главный комплекс гистосовместимости, !чСАМ вЂ” нейтралвная клеточная адгеанвная молекула. [%е!зЬ Р, А., 1986[. Подобная связь установлена между дефектом или дефицитом 1чК-активности у мышей (Ь8/Ь8-мыши) и усилением чувствительности к вирусным инфекциям (мышиный цито'- мегаловирус, вирус гепатита мышей, вирус обыкновенною лишая) !и Иуо [Вп[сотуз[с! 'т'. е! а1., 1985). Резистентность к вирусной инфекции может быть обусловлена как ХК-подобной, так и естественной цитотоксическиподобной активностью. Фенотипический анализ больших гранулярных лимфоцитов показал, что клетки с фенотипом СО2-, СО16т, СО11Ьт и СО57т для опосредования вирусной резистентности требуют наличия вспомогательных 1Жч.-клеток или экзогенных цитокинов (ИЛ-2 или ИФН,) [Р!(з8ега!д-Восагз!у Р.
е! а!., 1989]. Литическая активность развивается в течение длительного периода (12 — 24 ч), не блокируется анти-СО54 и может быть опосредована ФНО [Огра!до л. В. е! а1., 1986[. )к[К-клетки с фенотипом СО2т, СО16т, СО1!Ьт и СО57т проявляют спонтанную литическую активность„ проявление которой не требует вспомогательных 1Жт-клеток. Цитолитическая активность развивается менее чем за 4 ч, может быть блокирована анти-СР54 н независима от ФНО„хотя ЫК-клетки сами продуцируют в этот момент ФНО, [Ь[еячпап Р. ).
е! а!., 1983; Рауа С. У. е! а!., 1989]. ЫК-клетки также играют значительную роль в регуляции развити» метастазов "ойухолей. Существует обратная связь между степенью функционалвной активности этих клеток !и Иго и метастатической способностью некоторых опухолей. У Ь8/Ь8-мышей, которые имеют функциональный дефицит ХК-активности, часто развиваются спонтанные лимфомы и чаще формируются легочные метастазы меланомы В16, чем у гетерозиготных Ь8-животных. Подобная же связь обнаружена н в норме.
Как и в случае с линиями опухолевых клеток, среди нормальных клеток-мишеней !чК-клетки быстрее„чем покоящиеся клетки, распознают быстро пролиферирующие клеточные популяции, такие как гемопоэтические предшественники, протимоциты, активированные преплазматические В-клетки [Та8геп Б. !. е! а1., 1985]. Эффект цитолитического действия Ь[К-клеток зависит от структуры поверхностных рецепторов клеток-мишеней, обеспечивающих нх тесное взаимодействие с ХК-клетками. В последние годы постоянно расширяется панель молекул, участвующих в межклеточном и клеточно-матриксном взаимодействии. ])минтегрины, СР2, ЯСАМ (СР56), антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) ! класса представляют собой те молекулы, которые обусловливают стабилизацию межклеточных контактов ЫК-клеток. Из трех семейств интегринов только семейство [)5-интегринов играет существенную роль в распознавании ХК-клетками клеток- мишеней при гомо- и гетеротипной адгезии.
].РА-1-зависимые взаимодействия являются необходимым этапом во многих иммунных эффекторных механизмах. В частности, ).РА-1, экспрессируемые на Ь[К-клетках,— важные адгезивные молекулы, играющие большую роль при цитолизе Ь[К-клеток. Адгезия !.РА-1— М8ы.-зависимый, температуро- и трипсинчувствительный процесс и требует наличия интактного цитоскелета эффекторных клеток [КоЫ Н. е! а!., 1984]. Лигандамн для [.РА-1' служат !САМ-! (СР54) и !САМ-2, которые экспрессируются как на гемопоэтических, так н негемопоэтических клетках [БрПп8ег Т.
А. е! а!., 1987]. !САМ-1/!САМ-2-зависимое взаимодействие имеет большое значение в распознавании ЫК-клетками клеток-мишеней. В одних случаях анти-!САМ-1-антитела ингибируют ЫК-опосредованный цитолиз, а в других — не ингибируют такой цитолиз !САМ-1-клеток-мишеней. Эти данные можно объяснить тем, что существуют альтернативные (не [.РА-1) рецепторы для !САМ-1. Кроме того, структура [.РА-1, экспрессируемого клетками-мишенями, отличается от того, который экспрессируется Ь[К-клетками. Вследствие этого экспрессия незначительно ингибируется анти-СР11а- или анти-СР18-антителами.
Связывание анти-!САМ-1-антител Ь]К-эффекторами сопровождается нндукцией негативного сигнала, ингибирующего последующие цнтолитические процессы. Появились со- 95 общения о том, что 1.РА-1 может существовать либо в низкоавидной (покоящейся), либо в высокоавидной (активированной) форме, зависящей от клеточной активации протеинкиназы С и СО!8-фосфорилирования [Розйп М. Ь., БрНп8ег Т. А., 1989[. Мас-1 (С[)1!Ь/С[)18) и йр150/95 (С1Э11с/СО!8) также экспрессируются ХК-клетками.
Они не участвуют непосредственно в адгезии к клеткам-мишеням, но могут опосредовать распознавание ХК-клетками СЗМ-опсонированных клеток [Уе!апач Е. е1 а!., 1990]. Интегральный мембранный гликопротеид СО2 (ЬРА-2, ММ 50000) МК-клеток взаимодействует с лигандом ЬРА-3 (СО58) на клетках-мишенях. Гликопротеид 1.РА-З (ММ 40000 — 65000) может существовать либо в б-фосфоинозитолсвязанной, либо в интегральной мембранной форме [Веед К., 1987[. Взаимодействие С[)2 — ЬРА-3 происходит как при 4' С, так и 37' С, не требует присутствия дивалентных катионов (Мф«или Са'») и чувствительно к трипсину [В[егег Р., Вигако!! Ч., 1993[.
Анти-СО2- и анти-1 РА-3-антитела могут частично ингибировать конъюгацию и цитолиз некоторых (но не всех) 1ЧК-чувствительных клеток- мишеней [Брбп8ег Т. А. е( а1., 1987[. СО56 (ЯСАМ, ММ 200000 — 220000), интегральный мембранный гликопротеид, осуществляет гомотипичную адгезию в отличие от вспомогательных адгезивных систем 1.РА-1 — !САМ-1 и СО2 — ЬРА-3 [Кбпа Т.
е( а1., 1989[. Антитела Ьец!9, выявляющие СО56, действуют синергично анти-ЬРА-1- и анти-ЬРА-3-антителам при ингибировании ХК-активности, но не оказывают ингибирующего действия, когда используются изолированно [Зс[тцЬег! Р. е( а!., 1989[. Антигены ГКГС ! класса — полиморфные мультиаллельные гены, являющиеся гетеродимерными гликопротеидами. Их молекула состоит из мембраносцепленной тяжелой (ММ 44000) цепи, которая нековалентно связана с растворимой легкой (ММ 11000) цепью. Эта ассоциация возникает сразу после биосинтеза в гранулярном зндоплазматическом ретикулуме [Чап йооо Е.
е! а1., 1981[. Антигены ! класса осуществляют защиту НК-чувствительных клеток-мишеней, хотя механизм зтого процесса неясен. Полагают, что в ассоциации с антигенами ГКГС 1 класса происходят конформационные изменения рецепторных структур клеток-мишеней, в результате чего ХК-клетки не распознают зти рецепторы. Клетки-мишени, обработанные !и И!го цитокинами (ИЛ-1, ФНО„ИФН„, ИФН,), усиливающими экспрессию антигенов ! класса, становятся нечувствительными к МК-опосредованному цитолизу [Ь)цп88геп Н.-О.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
