М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 20
Текст из файла (страница 20)
е! а1., 1988]. В случае заживления раны локальное увеличение содержания ФРФ или других митогенов происходит за счет продукции этих факторов тромбоцитами, макрофагамн и/или повреждения ткани, что может служить мощным стимулом для роста новых сосудов. Во всех этих случаях для инициации роста сосудов усиление стимуляции должно превышать ингибирующее действие других факторов. В то же время показано увеличение числа «активнрованных» перицитов в тканях, связанных с ангиогенезом (таких как грануляционная ткань заживающей раны и снновнй) [БсЫ!и8еаапп К.
О. е! а1., 1990]. Большое количество перицитов может обусловить местное увеличение концентрации активированного ТФРь повышение уровня таких митогенов, как ФРФ и ТцФР. В результате этого происходит извращение ингибирующего эффекта Т(Р]гь что в свою очередь может привести к стимуляции ангиогенеза. Такая селективная потеря ингибнрующего действия ТФВ«-вызывает избыточный рост сосудов (например, при диабе'- тической ретинопатин). Супрессия новообразования сосудов должна сопровождаться либо уменьшением местной концентрации стимуляторов, либо повышением уровня ингибиторов, либо тем и . другим. ТФР» может использоваться как терапевтическое средство прн условии изменения местной концентрации различных изоформ с помощью фармакологических препаратов, которые регулируют их синтез, секрецию и активацию. Например, стероиды и ретиноиды селектнвно усиливают экспрессию специфических изоформ ТФРз !п т!!го и !и т!то [Оо]ьс1г О.
А. е! а!., 1989; Со!епа М. А. е! а!., 1990]. Механизм выраженного антипролифератнвного действия ТФР» связан с взаимодействием ТФР» н ядерных белков, коднруемых гз генами с-вус, ВЬ (ген ретинобластомы) и Е7 вируса папилломы человека (НРЧ-16) [Брогп М. В., коЬег(з А. В., 1990[, регулирующих синтез ДНК. Помимо взаимодействия с поверхностными рецепторами, ТФР» обладает интракринным действием, не зависимым от уровня экспрессии поверхностных рецепторов. С помощью иммунопероксидазного метода было показано, что ТФР» локализован в митохондриях и/или сократительных микрофиламентах кардиомиоцитов [ТЬоарзоп 1.. е( а1., 1988]. Таким образом, ТФР способен непосредственно регулировать внутриклеточный метаболизм независимо от системы поверхностных рецепторов [Зрогп М.
В., йоЬег(з А. В., 1990!. Выделено три типа специфических высокоаффинных рецепторов для ТФР» [СЬе[[е(з О. В. е( а1., 1987!. Рецептор 1-го типа, мономерный трансмембранный белок, имеющий низкую молекулярную массу (65000), обладает высокой аффинностью к ТФР»-1. Функции рецепторов 2-го и 3-го типов с молекулярной массой соответственно 96 000 и 280 000 †3 000 неясны. Рецептор 2-го типа имеет богатый цистеином экстрацеллюлярный домен и серин/треонин-киназный цитоплазматический домен. Рецептор 3-го типа, названный В-гликаном, представляет собой большой протеогликан, который может выделяться и выполнять роль «камеры хранения» для ТФР» на клеточной поверхности или в ЭЦМ. Кроме того, рецептор 3-го типа повышает чувствительность к лигандам рецепторов 1-го и 2-го типов.
Все три типа рецепторов, обычно коэкспрессируются и найдены на большинстве клеток. ТФР» является ключевым регулятором клеточного роста и дифференцировки. При нормальных физиологических условиях он находится в форме биологически латентного комплекса, значение которого пока неясно. Предварительные работы указывают, что активный ТФРр имеет очень короткий период жизни (2 — 3 мин), в то время как латентная форма циркулирует в плазме крови гораздо более продолжительное время (!00 мин) [%а[се[1еЫ Ь.
М. е( а[., 1990!. Активная форма ТФР»-1 быстро утилизируется печенью, почками, легкими и селезенкой. Образование латентного комплекса «выключает» ТФР~ из аутокрннного/паракринного действия, вовлекая его в эндокринное действие на клетках-мишенях, удаленных от места синтеза. Активная форма ТФР» также способна оказывать эндокринное действие, связываясь с амМГ.
В то же время и»-МГ никогда не связывает латентную форму ТФРР и»-МГ связывается с ТФР»-1, ТцФР, НФР, оФРФ, ИЛ-1[1 и ИЛ-6 [РЬ!1[р А., О'Соппог-МсСоог( М. В., 1991[. Влияния амМГ на активность факторов роста н конформационные изменения самого а»-МГ тесно взаимосвязаны и во многом зависят от природы фактора роста. Сравнение двух факторов роста, обладающих антагонистическим действием, хорошо демонстрирует эту закономерность. ТФР! и оФРФ конкурируют друг с другом за связывание с а»-МГ. Это связывание в условиях 1п »1!го может осуществляться тремя способами: нековалентным, ковалентным в сниженно чувствительной форме и ковалентным в сниженно резистентной форме. Реакция с метил- амином усиливает связывание обоих факторов с ах-МГ.
Однако связывание оФРФ осуществляется преимущественно ковалентным способом, а ТФРз-нековалентным. Трипсин не влияет на связывание оФРФ с аз-МГ, но существенно уменьшает связывание ТФРз-1. Гепарин, который связывает оФРФ, не влияет на взаимодействие оФРФ с аз-МГ, но под его влиянием диссоциирует комплекс аг-Мà — ТФРР Взаимодействие оФРФ возможно лишь с конформационно измененной молекулой а~-МГ, в то время как ТФРз способен связываться как с нативной, так и конформационно измененной молекулой амМГ. Активность оФРФ уменьшается при связывании с аз-МГ, а ТФРз-1 — практически не меняется. аз-МГ при связывании с ТФР~ может выступать как клиренсовый белок н как носитель-протектор.
В отсутствие протеаз аз-МГ выступает в основном в роли носителя ковалентно связанного ТФРР При добавлении экзогенного ТФРи нековалентно связывающегося с аз-МГ, происходит быстрая элиминация данного фактора. 1.3.2.7. Другие факторы роста н аутокоиды Большое число факторов роста и рецепторов для них идентифицировано за время, прошедшее после открытия НФР [БЬоуаЬ М. е( а1., 1989[. Многие из этих регулирующих рост молекул хорошо изучены, некоторые — пока недостаточно.
Экспрессия факторов роста и рецепторов при воспалении, нарушениях метаболизма и других заболеваниях изучена фрагментарно. Но даже такие данные свидетельствуют о важном плейотропном эффекте этих факторов при всех патологических процессах. Некоторые недавно идентифицированные факторы роста не принадлежат ни к одному из перечисленных выше семейств. ГФР принадлежит к семейству сериновых протеаз, но не обладает протеолитической активностью. ТФР эндотелиальных клеток — уникальный полипептид с аминокислотной последовательностью, не относящейся ни к одному известному семейству. Прогибин — вероятный ингибитор роста фибробластов и клеток Нез а.
Эндоте: лин(ЭТ)подобные пептиды — семейство пептидов, состоящих из 21 аминокислотного остатка, представлено тремя изоформами: ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3. Их синтез кодируется различными генами. В это семейство также входят вазоактивный интестинальный контрактор (ЭТз) и сарафотоксин [1.арра!цо1о 1., Вцз)соаЬо Е., 1992[.
ЭТ-1 впервые идентифицирован М. Уапай(зава и соавт. (1988) в культуре эндотелиальных клеток аорты свиньи. ЭТ функционирует как локальный гормон, оказывающий аутокринное/паракринное действие на гладкомышечные клетки сосудов, фибробласты, перициты и нейроны.
Он синтезируется главным образом эндотелиальными клетками артерий. Однако синтез ЭТ не ограничен этими клетками. ЭТ имеют очень короткий период жизни (около 40 с), расщепляются эндопептидазами. ЭТ обладают выраженным продолжительным вазоконстрикторным дей- ствием. Помимо этого, ЭТ стимулируют мнтогенез многочисленных клеточных линий в культуре и обладают свойствамн нейропептидов, действуя либо как нейротрансмиттеры, либо как нейромодуляторы (1.ее М.
е! а!., 1990[. ЭТ также повышают уровень различных вазоактивных гормонов в крови, включая альдостерон и катехоламины (М!Вег %. А. е! а!., 1989[. ЭТ играют также важную нейроэндокринную роль в регуляции гипоталамической и гипофизарной функций. Наконец, ЭТ регулируют экспрессию некоторых генов, в том числе с-1оз, с-шус, ЧЬ-30 [Кошиго Ь. е1 а!., 1988; Ми1дооп 1.. е1 а1., 1989[. Подобно другим пептидным гормонам, ЭТ образуются при протеолитической обработке специфического прогормона.
В этот процесс превращения про-ЭТ и ЭТ вовлекается вероятный ЭТ-превращающий фермент с хемотрипсинподобной активностью [Чапай!зама М. е! а!., 1988[. Экспрессия генов ЭТ изучена мало; она регулируется провоспалительными медиаторами. ТФРи тромбин и тромбоксан А2 нндуцируют экспрессию препро-ЭТ мРНК и секрецию ЭТ (О!шопзоп В., Ропп М. 3., 1991[.
ЭТ не активируют моноцитарную адгезию и не действуют как хемоаттрактанты [Ва!о Р. М. %. е! а1,, 1990[. ЭТ взаимодействуют со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. Описана структура двух различных рецепторов для пептидов семейства ЭТ, имеющих, вероятно, различные функции (Ага[ Н. е! а!., 1990; Чапе В., 1990[. Оба рецептора, ЭТа и ЭТЬ, принадлежат к семейству родопсинподобных рецепторов, имеющих семь трансмембранных доменов. Дальнейшая трансдукция сигнала инициируется фосфолипазами С, О и А2 (Яппопзоп М. Б., Онпп М. 3., 1990[. Предсердный натрийуретический пептид, нитроглицерид, нитропруссид и фактор релаксации эндотелия ингибируют выделение ЭТ.
Помимо цитокинов и факторов роста, ряд других аутокоидов также.обладает достаточно широким спектром действия, обеспечивая регуляцию межклеточных взаимодействий. Среди этих факторов выделяют фактор активации тромбоцитов (ФАТ), который относится к ацетилированным аутокоидным фосфолнпидам (8пуйег 1... 1985[. Основным источником его являются активированные тромбоциты. !и т!!го ФАТ способствует агрегации, хемотаксису, дегрануляции полиморфно-ядерных лейкоцитов, эозинофилов и моноцитов и образованию свободных кислородных радикалов (Сааозз! О. е! а1., !990[.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
