М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 21
Текст из файла (страница 21)
ФАТ стимулирует сокращение гладкомышечных клеток и в изолированных органах увеличивает сосудистую проницаемость (Бс[пчег!зсп[а8 В. Е. е1 а1., 1988[. 1п чгто ФАТ регулирует сосудистый тонус, в зависимости от концентрации оказывая сосудорасширяющее или сосудосуживающее действие, вызывает локальную инфильтрацию воспалительными клетками и отек [Вгацие! Н. В. е! а!., 1987[. Простагландины и лейкотриены часто обеспечивают развитие ФАТ-индуцированной воспалительной реакции и действуют синергично с ФАТ [Ва88!о[!и! О., РеюаЫ А., 1986[. Все эти свойства свидетельствуют о том, ть что ФАТ является одним из основных медиаторов острого воспаления.
Помимо тромбоцитов, сенсибилизированных 18Е или антигеном, базофилы и тучные клетки также выделяют ФАТ, что подтверждает участие ФАТ в анафилактических реакциях [ВепчеМз(е М. е1 а!., 1972[. Полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты и макрофаги продуцируют ФАТ при иммунокомплексных реакциях гиперчувствительности [Мепс!а-Нцег(а Р. В. е( а!., 1982[. Многие стимуляторы фагоцитоза, такие как иммуиные комплексы, бактерии и паразиты, опсонизированные 18О или комплементом, хемотаксические факторы (например, С5а или СЗа), хемотаксический фактор эозинофилов А, стимулируют синтез ФАТ.
Потенциальная роль ФАТ выявлена также в клеточно-опосредованных реакциях гиперчувствительности. Эндотелиальные клетки также способны продуцировать ФАТ в ответ на такие специфические стимулы, как действие тромбина, вазопрессина, ангиотензина 11, гистамина и брадикинина [Мс!п(уге %. Р. е( а[., 1985[. Цитокины, ИЛ-1 и ФНО„стимулируют продукцию ФАТ эндотелиальными клетками, макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами [Сашпзз[ О.
е! а!., 1987[. Помимо этого, ФАТ сам регулирует синтез ИЛ-2, продукцию ИЛ-1 и ФНО Яо[а-Р!езхсупз[г! М. е1 а!., 1987[. ФАТ действует в основном местно, регулируя межклеточные взаимодействия как в свободной, так и в клеточно-ассоциированной формах. Г.К ОНКОГЕНЫ Рост клеток в культуре или 1п Иго, регуляция клеточного цикла осуществляются под действием различных факторов роста и цитокинов. Одним из основных подходов к пониманию генетической основы пролиферации является идентификация гена (генов), чувствительных к фактораи роста.
Большйпство работ демонстрирует, что клеточные гены, играющие ведущую роль в пролиферативном ответе на факторы роста, сами продуцируют эти факторы [Тгатай Б. е1 а!., 1990[. Клеточная пролиферация контролируется главным образом протоонкогенами поскольку изменение их экспрессйи илй'активности, вызванное мутациями, транслокациямзги амнлификацией, приводит к изменению хлехочцог(7 роста [Бгпс[х[пзй! О. Р., 1989[. По взаимоотношению онкогенов с факторами роста можно выделить четыре группы онкогенов.
Некоторые из них сами явля1отся факторами роста. Так, онкоген хса[з всегда идентичен Я-цепи ТцФР, а онкогены [п1-2 и К-181-Ьз( относятся к семейству !РРФ. Другая группа онкогенов представляет собой рецепторы для факторов роста; с-егЬВ и с-пеи-егЬВ-2 — гомолпги рецептора лля ЭФР, а с [тз 'кодйрует рецептор для КСФ-1 [БЬегг С.
з. е( а!., 1985[. Взаимодействие клеток с факторами роста выражавтся в синтезе нескольких мРНК. По этому процессу, усиливающемуся под влиянием факторов роста, выделяют две большие группы генов: 77 ранние (быстро) и поздние (медленно) рострегулирующие. Ранние рострегулирующие гены — это гены, которые транскрибируются (увеличивается синтез мРНК) сразу после стимуляции клеток- мишеней факторами роста. Для них характерна нечувствительность к высоким концентрациям ингибиторов белкового синтеза, таким как циклогексимид" [МаМпо К. е! а!., 1984[. Поздние рострегулирующйе гены представляют собой гены, ответ которых на факторы роста развивается значительно позже стимуляции, поскольку они вовлекаются в репликацию ДНК как гены, контролирующие митоз (подобно с-шоз-онкогену).
Для этих генов характерна высокая чувствительность к циклогексимиду. Клетки, экспрессирующие онкогены, которые являются факторами роста, могут размножаться в отсутствие этих факторов в определенных условиях [Окреп А. У. е! а1., 1987[. Некоторые онкогены служат рецепторами для факторов роста. Особенно интересны рецепторы с тирозинкиназной активностью — рецептор для ЭФР и НЕВ2-пеп.
Оба рецептора становятся онкогенами при активации. Онкоген с-гоз относится к инсулиновым рецепторам, с-[п( — к рецептору для ТцФР и, как упоминалось выше, рецептор для КСФ-1 представлен онкогеном с-Ьпз. Точечные мутации в трансмембранной области НЕй2 приводят к трансформации этого рецептора в онкоген [Вагйшап Ь. е( а!., 1989[. В случае ч-егЬВ и ч-Ы! делеция экстрацеллюлярного связывающего домена приводит к потере негативного контроля за цитоплазматическим доменом, вызывая его активацию в качестве протоонкогена с-егЬ.
Другие рецепторные онкогены также являются продуктом различных структурных повреждений, таких как точечные мутации в цитоплазматическом домене, делеции, которые способствуют усилению или изменению трансформирующего сигнала [8(ш)з!пзй1 О. Р., 1989[. Среди ранних (быстрых) рострегулирующих генов имеется несколько протоонкогенов: с-шус, с-[оз и с-)цп. Последние два являются транскрипционнымй 'факторами, которые Играют важную роль в дополнительной активации стимулированных клеток. Ранние рострегулирующие гены повышают уровень мРНК в периоде Оя — Оь Поздние рострегулирующие гены представляют собой гены, повышающие уровень мРНК в середине фазы О~ — 8.
Описано достаточно большое число подобных генов [Хпаз(е!п В., 86- !ез С. Р., 1987[. Некоторые гены, имеющие большое значение в контроле пролиферации клеток, не идентифицированы как члены ДНК-синтезнрующего аппарата, например с-туЬ в гемопоэтических клетках [Оеяп!г А.
М., Са!аЬгеца В., 1988[. Поздние рост- регулирующие гены также вовлекаются в переход от фазы 3 к митозу (рис. 15). Помимо этого, среди онкогенов выделяют группу трансдукторов; это гуанидинтрифосфат (ГТФ)-связывающие белки и белки с тирозинкиназной активностью. Среди ГТФ-связывающих белков выделяют семейство Каз, которое является одним из наиболее важных семейств онкогенов, возникающих в результате точечных 78 1. Факторы роста (ЭФР, Тцфр) а Раца птцзм Факторов роста ( ьв, ьва) Транса)ягоры: зк (тбьсмзмввиавы белки (мз.азер) Зб. Нетюозинкинезима рецепторы (аы, зсг) к ядермм оикобвлки (мусдоз.муь) Рис. 15. Функциональные группы онкогенов (по Юуп(огб-тйомаз П., 1991!.
Схематическое представление о путях передачи сигналов основных групп онкогеиов на различных уровнях. Молекулярное взаимодействие некоторых трансдукторов (группы За и Зб) между собой и с факторами роста точно не установлено. мутаций. В нем выделяют Н-, К- н Х-формы. Нормальные белки р21-газ всегда прикрепляются через липид к внутренней поверхности плазматической мембраны и могут выступать, подобно белку 6, в роли трансдуктора. Блокада газ-функции приводит к ингибнрованию пролиферативного ответа на многие митогены [Мп1- са))у б. А.
е1 а1., 1985[. В то же время точная роль газ в сигнальной трансдукции остается достаточно иллюзорной, поскольку хорошо описанные ростстимулирук)щие пути действия вторичных мессенджеров пока не определены как «мишени» для генетических мутаций в опухолях человека.
Так, гены фосфолипазы С, чьи продукты генерируют двойной митогенный сигнал (увеличение содержания внутриклеточного Са' и активация протеинкиназы С), могут рассматриваться как кандидаты на роль онкогенов. Сверх- экспрессия протеинкиназы С может вызывать трансформацию клеток !п уйго [Нопзеу к. е( а!., 1988[. Другая группа белков, прикрепленных к внутренней стороне плазматнческой мембраны, обладает тирозннкиназной активностью, подобно рецепторам для факторов роста, таким как Тц(рр. Онн часто служат мишенью трансдукции ретровирусами, среди которых идентифицированы зсг, 1рз, уез, 18г, зеа, зуп и [оз. Однако они слабо активированы в опухоли человека за исключением широко экспрессируемого зсг [Ноп(ег М., 1989[.
79 Выделяют также группу онкобелков, имеющих ядерную локализацию, короткий период жизни и способность связываться со специфическими последовательностями ДНК. Большинство вероятных транскрипционных факторов регулируется генами, вовлекающимися в репликацию ДНК и клеточные деления, хотя !оз может выступать в роли дифференцировочного сигнала для клеток некоторых типов [МйсЬей Ч.
Ь. е! а!., 1985). Они сами регулируются многочисленными сигналами, включая вторичные мессенджерные системы, упомянутые выше. В этой группе транскрипционных ядерных факторов лучше всего изучен 1оз. Однако активация !оз описана только в одном случае — при аденоме гипофиза [Че! 8. М. е! а!., 1988). Наоборот, семейство шус имеет большое значение в патологии. Онкоген с-шус широко экспрессируется в различных тканях и его уровень коррелирует со степенью пролиферацни клеток [Че! 8. М. е! а!., 1984). Нормальный контроль роста клеток в различных тканях осуществляется факс торами роста и их рецепторами, а также такими центральными регуляторами, как с-!оз и с-шус.
Причем такие онкогены, как с-шус, могут обладать не только индуцирующим, но и ингибирующим действием. В регуляцию клеточного роста наряду с факторами роста и онкогенами вовлекаются факторы, осуществляющие негативный контроль. Недавние исследования помогли идентифицировать гены, которые действуют как супрессоры клеточной пролиферации. Они могут контролировать рост нормальных клеток и участвовать в процессе клеточной трансформации [РМ!!рзоп [., 8оггепбпо Ч., 1991).
Потеря супрессорных генов является важным моментом в развитии различных опухолей. Так, у человека развитие ретинобластомы связано с потерей обоих аллелей супрессирующего опухоль гена. Описана целая группа таких антионкогенов [йВ, р53; ПСС, ЫР-1, %Т-1, егЬА, К-гет), среди которых наиболее важными являются продукт деятельности ретинобластомы — ген р105 — ВВ и антионкоген р53 [МагзЬаВ С. 1., 1991).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
