М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 29
Текст из файла (страница 29)
В. е! а!., 1991[. В отличие от ФАТ он выделяется в жидкой фазе, но может быть связан с базальной поверхностью эндотелиальных клеток. ИЛ-8 активирует нейтрофилы, связываясь со специфическим рецептором, также принадлежащим к семейству О-белков. В результате действия ИЛ-8 повышается плотность [!«-интегринов, усиливается адгезия нейтрофилов к покоящимся эндотелиальным клеткам и субэндотелиальному ЭЦМ, но уменьшается адгезия к цитокинактнвированному эндотелию, экспрессирующему Е-селектин [О!Ьгопе М.
А. е! а!., 1989[. Механизм подобного «ингибиро.вания лейкоцитарной адгезии» пока неизвестен, но может быть связан со слущиванием Е-селектина на активированных ИЛ-8 нейтрофилах [Зш!!Ь С. %. е! а!., !991[. Потенциальная роль других сигнальных молекул, которые синтезируются активированным эндотелием, таких как аденозин, ХО и ГМ-КСФ, пока только изучается.
Подобно нейтрофилам, эндотелиальные клетки экспрессируют на своей' поверхности ряд адгезивных молекул. Помимо лигандов для Ь-селектина и В«-интегринов, на этих клетках идентифицированы Р- и Е-селектины. Р-селектин транслоцируется из эндотелиальных секреторных гранул и поверхности клетки после стимуляции ее тромбином или гистамином, затем происходит его быстрая интернализация. Такая транзиторная экспрессия происходит параллельно с адгезией нейтрофилов к активированному эндотелию. Р-селектин может связываться с неактнвированными нейтрофилами без участия [!г-интегриновой системы. Связывание нейтрофилов с Р-селектином ингибируется моноклональными антителами, которые идентифицируют Са»»-зависимые эпитопы лектинового домена [Оепй .[;О. е! а!., 1990[.
Таким образом, Р-селектин опосредует транзиторную обратимую адгезию нейтрофилов к гистамин/тромбинактивированному эндотелию в кооперации с ФАТ [[-оган! П. Е. е! а!., 1991[. Р-селектин, включенный в модель искусственных мембран, также опосредует эффект «катящихся» нейтрофилов, что подтверждает существование быстро индуцибельного механизма этого феномена. Транзиторная экспрессия Р-селектина обеспечивает механизм временной регуляции адгезивного взаимодействия. Транзиторная экспрессия на эндотелиальных клетках «контрастирует» с устойчивой поверхностной экспрессией Р-селектина на активированных тромбоцитах.
Факторы, управляющие реинтернализацией Р-селектина в эндотелиальных клетках, в настоящее время интенсивно изучаются. Активация эндотелиальных клеток определенными оксидантами пролонгирует экспрессию Р-селектина на поверхности клетки [Ра!е! К. Р. е! а1., 1991]. Это свидетельствует о том, что меканизм реинтернализации может управляться рецепторопосредованными агонистами !тромбин, гистамин).
Эндотелиальные клетки, стимулированные ИЛ-1, ФНО„и ЛПС, синтезируют Е-селектин. Индукции мРНК для этого белка предшествует активация транскрипционного фактора НР-1В [Моп!Вошегу С. е! а1., 1991]. Для поверхностной экспрессии Е-селектина требуется около 1 ч. Адгезия нейтрофилов к эндотелию, обусловленная Е-селектином„ имеет важную особенность — после исчезновения Е-селектина наблюдается локальное усиление адгезии [Саг!оз Т.
М., Наг!ап 3. М., 1990]. Трансфектные клетки, экспрессирующие Е-селектиновый мутант с дефектом в лектиновом или ЭФР-подобном доменах, в адгезии не участвуют [Р]8о!! В. е! а)., 1991]. Это подтверждает, что ЭФР-подобный домен крайне важен либо в межбелковом взаимодействии с Е-селектиновым рецептором, либо в конформационном изменении лектинового домена. Е-селектинзависимая адгезия осуществляется без активации рз-интегрнновой системы [Веи1аециа М. Р.
е! а[., 1989]. Однако моноклональные антитела к []з-интегринам ингибируют адгезию нейтрофилов к цитокинактивированному эндотелию, экспрессирующему Е-селектин в различной степени в зависимости от условий исследования [Саг1оз Т. М., Наг1ап 1. М., 1990]. Контррецепторы для Р- и Е-селектинов еще недостаточно охарактеризованы на молекулярном уровне.
Важной частью их структуры является сиаловая кислота, обусловливаннцая молекулярное разнообразие многочисленных форм. Доказано, что оба селектина распознают сиалил-[.еюз Х вЂ” конечный карбогидрат, содержащий опаловую кислоту и фукозу и найденный в гликолипидах и гликопротеидах лейкоцитов [Ройеу М. 5. е! а]., 1991]. Фукозилирование под действием специфической а(1,3)-фукозилтрансферазы может быть важным этапом в распознавании селективных рецепторов и других карбогидратных структур. При эндотелиально-лейкоцитарном взаимодействии отдельные молекулярные системы действуют комплексно, в определенной комбинационной последовательности. Коэкспрессия ФАТ и Р-селектина необходима для начального этапа адгезии нейтрофилов к стимулированному гистамином или тромбином эндотелию.
Первый этап адгезии с участием Р-селектина требует эффективного взаимодействия ФАТ с его рецептором на нейтрофилах. Такая коэкспрессия двух молекулярных систем обеспечивает специфичность взаимодействия, поскольку другие клетки крови, в частности тромбоциты, имеют рецепторы для ФАТ, но не экспрессируют рецепторы для Р-селектина. Участие [!2-интегрнновой системы н ФАТ повышает плотность адгезии. Это очень важный этап, поскольку адгезия, обусловленная Р-селектином, относительно слаба, так как данные молекулы экспрессируются транзиторно. Однако при пролонгировании экспрессии Р-селектина может быть достигнута плотная адгезия без участия ])2-интегриновой системы [Ра!е] К.
Р. е! а1., 1991]. Вз * мои ыз Комбинация молекулярных систем может быть использована также для специфической адгезин и других гранулоцитов. Эозинофилы и базофилы, подобно нейтрофилам, при активации связываются с эндотелием с помощью [!1-интегриновой системы. Кроме того, эозннофилы также связывак1тся с УСАМ-1, присутствующей только на цитокинактивированном эндотелии, с помощью Ч[.А-4 ([31-интегрина), которого нет на нейтрофилах. Юкстакринная сигнальная роль ФАТ, вероятно, не ограничивается только начальными этапами адгезии. Поляризация нейтрофилов, стимулированных ФАТ, усиление функциональной активности [!2-интегринов и повышенная чувствительность к действию хемотаксических факторов могут играть важную роль в процессе клеточной миграции [Оагйс А. С.
е1 а!., 1991]. Результаты ряда экспериментов подтверждак1т, что блокирование путей сигнальной трансдукции в нейтрофилах тормозит их миграцию !и т1то. Однако эндотелиальный ФАТ не способствует адгезии к ИЛ-1 или ФНО„- активированному эндотелию [У!шшегшап О. А. е( а1., !990[. Коэкспрессия Е-селектина и ИЛ-8 регулирует авидность связывания нейтрофилов с цитокинактивированным эндотелием. ИЛ-8 может изменять активность Е-селективного контррецептора и совместно с ФАТ обеспечивать процесс миграции нейтрофилов из сосудистого русла.
Воспаление является очень динамичным процессом (табл. 3). Уже спустя 4 ч в воспалительном инфильтрате и сосудистом русле начинаются изменения: уменьшается число нейтрофилов и возрастает число мононуклеарных лейкоцитов (моноцитов и лимфоцитов). Эти изменения коррелируют со сменой фенотипа адгезивных молекул, экспрессируемых эндотелиальными клетками, Так, через 6 — 8 ч после действия воспалительных цитокинов экспрессия Е-селектина (ЕЬАМ-1) начинает уменьшаться за счет как снижения его синтеза, так и усиления процессов интернализации и деградации. Синтез !САМ-1, наоборот, постоянно увеличивается и выходит на стабильный уровень экспрессии через 24 ч после начала воспаления [Мппго ).
М., РоЬег 4. Б., Со1гап й. Б., 1989[. Параллельно с повышением экспрессии !САМ-1 на поверхности эндотелиальных клеток появляется другая адгезивная молекула УСАМ-!, относящаяся, как !САМ-1 и !САМ-2, к суперсемейству иммуноглобулинов. Лигандом для УСАМ-1 служит молекула [11- интегринового семейства УЬА-4, которая экспрессируется на мононуклеарных лейкоцитах, но не на нейтрофилах [В!се О. Е., Манго 4. М., Вет!!асг[па М.
Р., 1990[. Т-лимфоциты, мигрирующие в очаг воспаления, являются клетками памяти, т. е. клетками, предварительно стимулированными антигеном. Наряду с УЬА-4 они экспрессируют другую адгезивную молекулу С[)44, также обеспечивающую связь Т-клеток памяти с эндотелием. Подобно нейтрофилам, Т-клетки появляются в ответ на действие ИЛ-8 [Ма(козЬ!1ва К., Оррепйепп 3. Я., !989[, который усиливает взаимодействие С[)!1а/СО!8 (ЬРА-1) с 1САМ-1. Однако взаимодействие ЬРА-! — !САМ-1 не является, очевидно, ведущим в процессе трансмиграции лнмфоцитов, поскольку лимфоциты с дефектом ЬРА-1 также появляются в очаге воспаления, тогда как нейтро- филы с подобным дефектом отсутствуют ~Ап((егзоп О.
С. е1 а!., 19851. Та ба и ц а 3. Эволюция шкпалительного ответа (Роьег 1. 5., Со)гап Н. 5., 1990) События Последствия Фаза Медиаторы Вазодилатация, усиление доставки лейкоцитов Эндотелиальная секреция ПГ!ь ЭнРФ Немедлен- ная (5 —— 30 мин) Сосудистая проницаемость, локальный став Адгезия НФ и МН Сокращение эндотелия Увеличение секреции ППз (ЭнРФУ) Ранняя (2 — б ч) Реорганизация эндотелия Активация НФУМН и хемокинез Инфильтрация НФ Поздняя (12 — 48 ч) Увеличение секреции ППз Реорганизация эндотелия Хемокинез ЛФ('МН Мононуклеарная инфиль- трация ИЛ-8, МОР-1 и дрл П р и м е ч а н н е. Лт — лейкотриен, ЭнРФ вЂ” эндотелиальвый релаксирующий фактор, ОМР— гранулярный мембранный белок, С вЂ” комплемент, ЛФ вЂ” лимфоциты, МН вЂ” моноцитм, НФ вЂ” нейтрофнлы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
