М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 30
Текст из файла (страница 30)
В отличие от лимфоцитов моноциты в очаге воспаления появляются позднее. Моноциты нечувствительны к действию ИЛ-8, но реагируют на продукт гена 5Е человека или моноцитарный хемотаксический белок (МСР-1) [Ма(впз)нв)а К., Орреп))е)п) 5. 3., 19891. ИЛ-1 и ФНО„стимулируют эндотелиальные клетки к син- 115 Эндотелиальная экспрессия ОМР-140 Эндотелиальный синтез ФАТ ))З-интегринзависнмая трансмиграция НФ Эндотелиальная экспрессия Е1.АМ-1 Эндотелиальная секрецмя Ил-8('МСР-1 !)з-интегринзависимая трансмиграция активных НФ Усиление экспрессии )САМ-1, УСАМ-1, уменьшение Е1.АМ-1 Секреция ИЛ-8УМСР-1 бз-интегриннезависимая (Ч).А-4-зависимая) миграциа МН Активация НФ и хемокинез Нейтрофильная инфиль- трация Поддержание вазодилатации и усиление доставки лейкоцитов Сосудистая проницаемость и локальный став Адгезия НФ (МН) Поддержание дилатации и доставки лейкоцитов Усиление проницаемости н доставки лейкоцитов Адгезия ЛФУМН, умень- шение адгезии НФ Гистамин, тромбин, лтс4 То же ФАТ, С5а, ЛТВ4 ИЛ-1, ФНО То же ИЛ-!, ФНО« ИЛ-8, ФАТ, С5а, Лтв4 ИЛ-1, ФНО ИЛ-1, ФНО, ИФНт То же тезу 3Е(МСР-1 (Во!1!пз В.
Л е! а!., 1990!. Активированные моноциты экспрессируют на поверхности !), (Ч1.А-4)- и !)2 (ЬРА-1, Мас-1)-интегриновые молекулы, связывающиеся с !САМ-! н ЧСАМ-1. ИЛ-1 и ФНО„в этом процессе служат активаторами экспрессии адгезивных молекул как на лейкоцитах, так и эндотелиальных клетках. Помимо этих цитокинов, в очаге экспрессии образуется ИФН,. Он не индуцирует экспрессию ЕЬАМ-1 и ЧСАМ-1, но усиливает экспрессию !САМ-1, особенно в поздние сроки воспаления (24 — 72 ч) (Впп!й С. ЧЧ. е! а!., 1988Ь ИФН, не стимулирует продукцию ИЛ-8, но способен индуцировать продукцию 5Е/МСР-1 н медиатора, структурно относящегося к цнтокннам — 71Р-10, механизм действия которого на лейкоциты пока полностью не выяснен (Ко)!!пз В.
1. е! а!., 1990!. Кроме того, ИФН, повышает способность ФНО„индуцировать экспрессию ЕЬАМ-1 и !САМ-1 на эндотелиальных клетках. Влияние ИФН, на экспрессию ЧСАМ-1 пока не описано. В процессе миграции, как и в процессе адгезии, также наблюдается взаимодействие лейкоцитов с эндотелием. Несмотря на то что лейкоциты способны синтезировать ферменты, разрушающие базальную мембрану, эндотелиальные клетки также способствуют усилению проницаемости барьера.
Цитокины, такие как ИЛ-1, ФНО„, ИФН„ТФРм изменяют протеазно/антипротеазный баланс, что приводит к повреждению белков базальной мембраны ферментативной системой эндотелиальных клеток. Помимо этого, цитокннактивнрованные эндотелиальные клетки синтезируют большое количество гликозаминогликанов (Моп!езапо В. е! а!., 1984!.
С одной стороны, они, возможно, поддерживают заряд базальной мембраны, с другой — увеличение синтеза гликозаминогликанов является характерной чертой в зонах повышенной миграции лейкоцитов (либо в зонах воспаления, либо на высоком эндотелни посткапиллярных венул лимфатических узлов). Это свидетельствует об активации ТФРн источником которого могут быть как лейкоциты, так и эндотелиальные клетки. Усиление или ослабление экспрессии различных цитокинов и адгезивных молекул имеет временную зависимость, регулирующую эволюцию воспалительного процесса. Изменения авидности одних адгезивных молекул, появление или исчезновение других, синтез и продукция различных медиаторов приводят к миграции определенных клеточных пулов в различные отрезки времени.
ЗИ.2. Репарация Процесс репарации, следующий за повреждением, в различных тканях имеет свои особенности, но в общих чертах напоминает процесс заживления ран кожи. Инициальная фаза характеризуется инфильтрацией зоны повреждения воспалительными, иммунными и мезенхимальными клетками. На последующих этапах отмечаются пролиферация мезенхимальных клеток и отложение компонентов ЭЦМ, направленные на замещение возникшего дефекта. В этом отношении развивающийся фиброз ткани можно рассматривать как нормальный биологический процесс. У высших позвоночных способности к репарации поврежденной ткани достаточно ограничены по сравнению с таковыми у низших позвоночных. Еще в 1922 г.
А. Сагге! была высказана мысль о важной роли в этом процессе секреторных медиаторов, продуцируемых воспалительными и мезенхимальными клетками. В настоящее время описано около 100 различных регуляторных биологических эффектов. Однако это результат действия не 90 различных цитокинов, а гораздо меньшей группы медиаторов, обладающих мультифункциональными свойствами, часто «перекрывающими» друг друга [Брогп М.
В., КоЬеггз А. В., 1991[. Мононуклеарные фагоциты играют центральную роль в процессе репарации, поскольку продуцируют медиаторы, многие из которых вызывают пролиферацию фибробластов и усиление ими продукции компонентов внеклеточного матрикса.
В зоне повреждения обычно наблюдается также скопление тромбоцитов, которые наряду с моноцитами/макрофагами служат основным источником ТФР« — ведущего цитокина репарации Дегрануляция этих клеток приводит к высвобождению данного цитокина в окружающую среду и вызывает развитие сложного процесса, включающего усиление хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, индукцию ангиогенеза, контроль продукции других цитокинов и различных воспалительных медиаторов [%аЬ[ Б. М.
е1 а!., 1987; Роз)!е)Ьюа!- 1е А. Е. е1 а1., 1987; Вагпагд 5. А., 1.уопз К. М., Мазез Н. 1-., 19901. Т-клетки также играют важную роль в процессе репарации. Ранний субпопуляционный анализ Т-клеток выявил увеличение их числа при ряде заболеваний, связанных со значительным накоплением внеклеточного матрикса (саркоидоз, интерстициальный легочный фиброз, экспериментальные заболевания легких и почек).
Увеличение числа Т-клеток сопровождается сдвигом соотношения хелперы: супрессоры в сторону Т-хелперов. Моноциты/макрофаги, активированные медиаторами Т-хелперов, выделяют фиброгенные цитокины, вызывающие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Используя экспериментальные модели заболеваний легких, вызванных воздействием кремния и блеомицина у бестимусных и нормальных мышей, некоторым авторам удалось показать, что Т-клетки, воздействуя на состав и пролиферативный потенциал популяции воспалительных и мезенхимальных клеток, практически не влияют на синтез коллагена [НцЬап[ А.
К., 1989; БсЬПег О. 5., РЬап Б. Н., Мсбаггу В. М., 1983). ЗЛ.2.1. Пропифервция фибробпастов Для изучения пролиферации фибробластов используют два основных типа анализа. Один из них основан на непосредственной оценке действия факторов роста, другой — непрямого действия медиаторов на продукцию и выделение вторичных цитокинов. В первом случае факторы роста добавляют к сливному монослою культуры фибробластов, а затем измеряют включение ['Н]-тнмндина на пике синтеза ДНК. Второй способ предусматривает инкубацию с факторами роста в течение 3 — 4 дней клеток, растущих с низкой плотностью, и последующий подсчет числа клеток. Оба варианта анализа используют для оценки пролифератнвного ответа фибробластов на действие цитокинов. ТцФР и ТФР«стимулируют синтез и репликацию ДНК !и И(го, а ИЛ-1а и ИЛ-1[! не оказывают подобного действия на фибробласты [Котасз Е. 1., 1991].
Возможно они опдсредованно влияют на пролнферацию фибробластов путем стимуляции продукции вторичных цитокинов или метаболитов арахидоновой кислоты, которые стимулируют или тормозят пролиферацию клеток. В некоторых системах, клетки которых продуцируют большое количество простагландинов (например, ПГЕ«), митогенный потенциал ИЛ-1 может быть определен только в присутствии ннгибиторов циклоокснгеназы [[)ауег 1;М.
е( а!., 1979]. Показано, что ИЛ-1 индуцирует пролнферацию фибробластов путем усиления ими продукции А-цепи ТцФР, который вызывает деление клеток [Еа!пез Ротгег, Коза, 1989]. ТцФР в свою очередь повышает функциональную активность рецепторов для ИЛ-1 на фибробластах [СЬош %. Я. е( а1., 1989]. ФНО может вызывать как стимулирующий, так и ингибирующий эффект: низкие концентрации его стимулируют пролиферацню фибробластов, высокие — блокируют рост клеток [ТЬог(оп Б. С. е( а!., 1990]. ТФРм по данным ряда авторов, не стимулирует, а тормозит пролиферацню фибробластов. Полагают, что стимулирующий эффект ТФР«может быть связан, как и ИЛ-1, с усилением синтеза и секреции А-цепи ТцФР [ТЬог(оп Б. С.
е( а1., 1990; Котасз Е. Я., 1991]. 3.1.2.2. Продукция внеклеточного мвтрикса Анализ синтеза компонентов внеклеточного матрикса в ответ на действие фиброгенных цитокинов «сфокусирован» в основном на коллагенах ! и П! типов — доминирующих элементах соединительной ткани, появляющихся в очаге повреждения.
Коллагены ! и П! типов составляют соответственно 80 и 15 — 20'/ от общего количества коллагенов, синтезируемых фибробластами. Изучение синтеза компонентов соединительной ткани !и г41го показывает, что моноциты/макрофаги вызывают качественные и количественные изменения синтеза коллагенов, в частности изменяют соотношение между 1 н П! типами. Медиаторы эффекторных клеток (макрофагов, тромбоцитов, лимфоцнтов) в большей степени, чем межклеточные контакты, необходимы для индукции синтеза коллагенов [%аЫ Б. М., А]- 1еп ). В., 1988] (табл. 4). ТФР« является наиболее изученным фиброгенным агентом„стимулирующим экспрессию генов и синтез белков внеклеточного матрикса [Брогп М. В., ЕоЬег(з А. В., 1990].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
