М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Возможно, что вирусы накопили эти гены в ходе приспособления к паразитированию в клетках млекопитающих. Прн этом внруснме онкогенм оказывают выраженное митогенное действие на клетки хозяина, стимулируют их пролиферацию, и тем самым обеспечиваю~ себе субстрат для паразитирования. В настоящее время известно более 100 протоонкогенов, что позволило сформулировать новую концепцию канцерогенеза и установить связь между различными теориями возникновения и развития опухолей. Согласно этой концепции, злокачественная трансформация клеток происходит при активации протоонкогенов, которая может осуществляться под действием самых различных канцерогенных факторов — вирусных, химических, физических, физико-химических и др.
[Князев П. Гч Федоров А. Ич 1988; Тараховский А. М., 1988„Коган А. Хч 1991; ВтцсЫпзк1 С. Р., 1989; 'тте!пЬег8 ж. Ач 1989[. З,ЗЛ.2. Цитоллазма и цитоллвзматичесиая мембрана опухолевых клеток Структурно-функциональные и молекулярные изменения, влияющие на межклеточные взаимодействия при опухолевом росте и определяющие ее автономность, происходят в цитоплазме и цитоплазматической мембране опухолевых клеток. Повреждения мем- 132 браны, а также органелл и цнтоскелета могут быть результатом геномных изменений. Последние могут приводить и к изменениям активности генов. Поверхность опухолевых клеток характеризуется увеличением складчатости, появлением микровыростов, пузырьков и микро- ворсинок [Ь!пз)гош М.
В., Репо81ю-Рге1зег С. М., 1986). Эти структуры быстро возникают и так же быстро исчезают. Опухолевые клетки могут иметь множество микроворсинок различной конфигурации и плотности. Микроворсинки увеличивают площадь клеточной поверхности клеток, что усиливает обмен с окружающими тканями [[)оше)а!а %., Коза Ь. О., 1977). Предполагают, что в области микроворсинок концентрируются рецепторы, воспринимаю1цие онкогенные агенты [Репо81ю С. М., Ьейою1сЬ 1. М., 1985) .
Многие специфические изменения мембран опухолевых клеток могут быть обнаружены только с помощью специальных методов, позволяк1щих проводить анализ количества и качества молекул, входящих в ее состав: ферментов, гликопротеидов, составляющих основную массу рецепторов, гликолипидов, антигенов. Нарушенная генетическая регуляция влияет на синтез и структурную организацию молекул клеточной поверхности, осуществляющих межклеточные взаимодействия [Агзсй В. В. е1 а!., !980; На[1ошог! Б. !., 1984). Особенности поверхности опухолевой клетки обусловливают инвазивный рост, подвижность, имплантацию, жизнедеятельность и рост клеток в местах метастазирования [Ве!Ьег М., йе!Ьег М.
Б., 1980; Рн)!ег 1. з.,' Наг! !. В., 1982; ййсо!зоп О. Ь, 1984; %еппег С. Е. е! а[., 1984). При онкогенной трансформации клеток происходит изменение структуры и экспрессии углеводов клеточной мембраны, входящих в состав гликопротеидов и гликолипидов, формирующих так называемые адгезивные молекулы (САМ). САМ в опухолевых клетках представлены ХСАМ, 1.САМ и Х-кадгерином [Наг1 1. В., 1991). Гликопротеиды в опухолевых клетках выявляют с помощью лектинов.
Как правило, обнаруживаются накопление высокомолекулярных гликопротеидов с развитыми антенноподобными структурами маннозного ядра, а также увеличение плотности О-гликозилированных муциноподобных структур на поверхности клеток [НаКошог! Б. 1., 1984). Изменения гликолипидов мембран опухолевых клеток связаны с образованием новых фуколипидов и упрощением их структуры [Бергельсон Л.
Д., Дятловицкая Э. В., 1988; На[1ошог! Б., Каппа81 В., 1983). Синтез фуколипидов обусловлен инактивацией трансфераз в трансформированных клетках. Фуколипиды редко встречаются в нормальных клетках и, вероятно, имеют значение в инвазин и метастазировании опухолей благодаря присутствию в некоторых тканях фукозосвязывающего белка. Упрощение гликолипидного состава клеточной мембраны опухолевой клетки происходит в результате блокирования обычной олигосахаридной цепи. Преобладающими типами становятся простейшие ганглиозиды ОМЗ, 133 соон рис.
29. Трансмембранный иитегриновый рецептОр дла витронектина, взаимодействующий с компонентами экстрацеллюлврного матрикса и элементами цитоскелета опухолевой клетки. ОПЗ и лактозилцерамнд [Бергельсон Л. Д., Дятловицкая Э. В., 1988[. Другим важным компонентом клеточной мембраны, играющим большую роль в процессах паренхнматозно-стромальных взаимодействий при опухолевом росте, являются интегриновые рецепторы для ламинина, фибронектина, витронектина (рис. 29), коллагенов и гиалуронатов (СР44). Перечисленные рецепторы определяют способность трансформированной клетки к инвазивному росту и метастазированию, передают сигнал с клеточной поверхности внутрь клетки благодаря их трансмембранному расположению и могут регулироваться онкобелками и факторами роста [Наг( !.
К., 1991[. Помимо адгезивных молекул и интегриновых рецепторов, в опухолевых клетках имеются различные межклеточные контакты — структуры, приспособленные для межклеточных взаимодействий и регулирующие поведение клетки (рнс. 30, 31). Миграция и деление клетки прекращаются после того, как ее цитолемма соприкасается с цнтолеммой другой клетки. При этом в клетке снижается митотнческая активность, останавливается синтез ДНК и РНК.
Описанное явление известно под названием феномена контактного торможения и присуще нормальным размножающимся клеткам эмбриональных и регенерирующих тканей. Трансформированные клетки продолжают расти и делиться, несмотря на контакты друг с другом, что является одним нз проявлений их автономности. Возникает вопрос, как могут расти опухолевые клетки при контактах с другими клетками. Пока этот вопрос остается открытым, но возможны три варианта ответов на него: 1) опухолевые клетки не посылают друг другу сигналов, тормозящих их деление и миграцию, или же посылают, но в недостаточном для возбуждения ответа количестве; 2) сигналы посылаются, но по каким-то причинам не доходят до клетки-мишени или доходят до нее в недостаточных количествах; 3) опу- 134 Рис. 30.
Десмосомные контакты между клетками высокодифференцированного пло- скоклеточного рака легкого. а — полутонкий срез, десмосомные контакты имеют вид межклетачных мостиков, окраска метиленовым синим, азуром 11 и фуксином, ХбОО; б — то же наблюдение, электронограмма, раковая клетка с болыоим количеством десмосомных контактов (Д) и пучками тонофиламентов (ТФ>, Х15 ООО. ! 35 Рис. 31. Десмосомнме контакты между клетками нивкоднфферениированного оло- скоклеточного рака. Электронограмма, единичные десмосомные контакты (П1 между раковмми клетка- ми, Х10000.
холевая клетка не способна воспринимать эти сигналы или воспринимает их извращенно. Вероятнее всего„верны последние два предположения, поскольку показано, что между опухолевыми клетками уменьшается количество щелевидных контактов, а также происходит перераспределение лектинов на клеточной поверхности. Эти изменения приводят к ослаблению межклеточных взаимодействий между опухолевыми клетками, а следовательно, и обмена сигнальными субстанциями, которые могли бы тормозить деление и миграцию клеток.
Уменьшение числа щелевидных контактов в трансформированных клетках непосредственно связано с работой генома клетки и активацией клеточных онкогеиов и опухолевого промотора ТРА, что было показано при изучении клеток, трансформированных онкогеном газ 1Ва1таг А. е1 а1., 1984; 1.10 Е. е1 а1., 1987; Уо8ейне10 В. е1 а!., 19881. Кроме того, известно, что опухолевые клетки активно синтезируют онкобелки и различные факторы роста, которые по аутои паракринному пути стимулируют их деление. Наоборот, гены, подавляющие деление клеток, в них отсутствуют или же заблокированы, а субстанций, тормозящих деление клеток и потенцирующих дифференцировку, опухолевые клетки не выделяют.
Межклеточные контакты редуцируются в ходе опухолевой про- 136 Фнбранекгнн Фнбронектин Рис. 32. Дезорганизация перицеллюлярного фибронектнна при хаотичном расположении микрофиламентоа е опухолеяой клетке. грессии [Коган Е. Ач !991; Смирнова Е. Ач 1991[ и могут служить определенным прогностическим критерием. Особенности цитоскелета опухолевой клетки обусловлены неупорядоченным расположением его компонентов, что отражается на работе интегриновых рецепторов и межклеточных взаимодействиях. Микротрубочки образуют перинуклеарную сеть, а микрофиламенты обычно локализуются под цитолеммой. Мембранносвязанные элементы цитоскелета участвуют в работе интегриновых рецепторов, передающих сигнал к белку цитоскелета винкулину, ассоциированному с актином. Показано, что винкулин может подвергаться фосфорилированию протеинкиназой вируса саркомы Рауса (т-згс) и приводить к нарушению интеграции молекул актина [В[геЬае[ег %т 19841.
Другим примером нарушения работы интегриновых рецепторов и изменения структуры цитоскелета в опухолевой клетке может служить нарушение пространственного расположения фибронектина в экстрацеллюлярном матриксе и микрофиламентов в цитоплазме клетки (рис. 32). В нормальных клетках пучки микрофиламентов концентрируются в области контакта клетки с пластамн фибронектина. В опухолевых клетках отмечается дезорганизация системы мнкрофиламентов, что совпадает с отсутствием фибронектиновых фибрилл вокруг клеточной поверхности [Репо8- 
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
