М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 38
Текст из файла (страница 38)
ТФР» и аффинные к нему рецепторы выявляются в клетках мезенхимального и эпителиального происхождения. Он по-разному действует на нормальные клетки бронхиального эпителия и клетки.бронхогенного рака, вызывая у первых плоскоклеточную дифференцировку и стимулируя пролиферацию вторых [[)аа151гир 1.. е1 а1., 1989[. ТФР4 обнаружен в клетках фибро- и лейомиосарком, лимфомы Ходжкина, рака толстой кишки, молочной железы, яичников и почек [%е[ге! К. А.
е( а1., 1983[. Бомбезин — фактор роста легочного эпителия, имеющего соответствующие чувствительные рецепторы,— найден в клетках некоторых линий мелкоклеточного рака легкого, а также при раке щитовидной железы [Ч)а!е1 1., Мшпа ). [)., 1989[. 3.3.2. Паренкиматозно-стромальные взаимоотношения при опуколевом росте. Склероз и ианцерогеиез 3.3.2.1. Формирование стромы опухоли Стромообразование в опухоли является результатом взаимодействий опухолевые клетки » клетки соединительной ткани гистиогенного и гематогенного происхождения. Образование стромы 154 в опухоли является сложным многостадийным процессом, основными компонентами которого можно считать: секрецию опухолевыми клетками митогенных цитокинов, онкобелков, металлопротеаз и их активаторов и ингибиторов; синтез опухолевыми клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса стромы; пролиферацию клеток соединительной ткани и синтез ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса; взаимодействия опухолевых клеток с клетками соединительной ткани, в том числе с клетками гематогенного происхождения — макрофагами, ХК-клетками, Т-клетками; взаимодействия опухолевых клеток с ЭЦМ опухолевой стромы.
Участие опухолевых клеток в образовании опухолевой стромы многообразно. Во-первых, трансформированные клетки секретируют разнообразные факторы роста и онкобелки, способные стимулировать пролиферацию фибробластов, гладкомышечных клеток, миофибробластов, эндотелиальных клеток и их предшественников, а также усиливать синтез и секрецию зрелыми клетками компонентов ЭЦМ !Маг((пез-Негпапдез А., !9881. Во-вторых, опухолевые клетки как мезенхимального, так и эпителиального происхождения сами секретируют в различных количествах компоненты ЗЦМ вЂ” коллагены !Маг(!пез-Негпапдех А., 19881. В-третьих, опухолевые клетки продуцируют вещества, участвующие в разрушении ЭЦМ вЂ” металлопротеазы, их активаторы и ингибиторы [КЬо!1Ьа А., ОепЬаг1!1 !). Т., !989!. Наибольшее значение в опухолевом росте имеют металлопротеазы, расщепляющие компоненты экстрацеллюлярного матрикса (коллагеназы 1 — 1П), компоненты базальных мембран (коллагеназа 1Ч), протеогликаны.
Опухолевые клетки также секретируют ингибиторы и активаторы металлопротеаз. Динамическое равновесие между металлопротеавами и их ингибиторами обусловливает проявление инвазивных свойств опухоли. Важную роль в стромообразовании в опухоли, а также в разрушении ЭЦМ играют соединительнотканные клетки местного и гематогенного происхождения, формирующие клеточные инфильтраты. Клетки инфильтратов (макрофаги, лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, плазмоциты, эозинофилы) способны продуцировать как факторы, стимулирующие образование стромы (факторы роста, ИЛ-1, ФНО„, ТФР, фибронектин и др.), так и различные протеолитическне ферменты.
Модифицирующее влияние стромы на опухолевые клетки осуществляется через адгезивные молекулы и интегриновые рецепторы, передающие сигнал элементам цитоскелета и далее, вероятно, в геном клетки. При опухолевом росте постоянно меняются адгезивные свойства опухолевых клеток за счет изменений в экспрессии ими рецепторов для коллагена 1Ч типа, ламинина, витронектина, фибронектинов, протеогликанов, что обеспечивает инвазивный рост и метастазирование опухоли !Наг! 1. К.
е( а1., !989!. Известно также, что ЭЦМ в зависимости от состава способен стимулировать илн тормозить днфференцировку и деление 155 О о,з о,з 0,4 0,4 О,з 0,2 0,2 од 12345 о ! 2Э45 з о гзззз 5 0,6 о,з 0,5 О.з 0,6 од 0.4 ол 0.2 0,2 о ! 2Э45 х о !2545 о 12645 г Рис. 43. Распределение типов коллагенов в зкстрацеллюлярном матриксе легкою в норме и при патологии. а — неизмененное легкое; б — фиброзирушший альвеолит, стадия сотового легкого; в — фиброзируюцгий альвеолит, стадия интерстицнального фиброза; г — строма ра- ка легкою; д — рубец в периферическом раке легкого; е — очаговый пневмосклероа а исходе хронического воспаления. Р— средняя концентрация коллагенов в едини- цах оптической плотности; 1, и, !11, !У, У вЂ” типы коллагенов.
156 опухолевых клеток, вызывать их гибель [Маг!!пех-Негпапг!ег А., 1988], регулировать ангиогенез [В!с[!не! К., 1991). Синтез коллагена, а также других компонентов ЭЦМ вЂ” сложный биологический процесс, регулируемый на генетическом и эпигеномном уровнях [Серов В. Вч Шехтер А. Б., 1981]. Известно, например, что на синтез опухолевыми клетками проколлагсна н коллагена 1У могут влиять вирусные и клеточные онкогены, наиболее важными из которых являются с-[оз и у-[оз, с-На-гаэ и У-На-газ, У-згс У-нэоз [Зс]гоп!!га! А. е1 а!ч 1988; 1)га Н.
е1 а1., 1989). Регуляция синтеза каллагенов на эпигеномном уровне также имеет несколько стадий: транскрипция и трансляция генов, гидроксилирование лизина и пролина, гликолизирование пропептидов, транслокация и секреция клеточных проколлагенов, внеклеточные формирование и модификация фибрнлл [Серов В. Вч Шехтер А. Б., 1981].
Состав коллагенов ЭЦМ и их пространственное расположение различны в опухолях разного гистогенеза. При этом строма опухоли часто напоминает эмбриональную строму соответствующего органа, где развился первичный узел [Коган Е. А. и др., 199!]. Например, мы установили, что в раке легкого формируется строма с преобладанием коллагена 1!1 типа, что характерно также для эмбрионального легкого (рис. 43). Оказалось, что ЭЦМ стромы рака содержит большое количество тонких аргирофильных фибрилл, не окрашивающихся фуксином. Встречаются также толстые фуксиновые коллагеновые фибриллы, сконцентрированные в основном в периваскулярной ткани и очагах десмопластической реакции.
В высокодифференцированных опухолях вокруг раковых комплексов часто обнаруживаются базальные мембраны. Не выявлено различий коллагенов в ЭЦМ периферического рака легкого (ПРЛ) и центрального рака легкого. При электронной микроскопии в ЭЦМ стромы рака обнаруживаются тонкие микрофибриллы диаметром 40 — 60 нм и толстые диаметром 80 — 100 нм с поперечной исчерченностью или реже без нее.
Микрофибриллы располагаются в виде пучков вблизи фибробластов и миофибробластов. Нередко к цитолемме раковых клеток прилежат базальные мембраны. Изредка в строме рака встречается зебровидный коллаген — коллаген Ч1 типа, а также микрофибриллы коллагена в виде электронно-плотного стержня с поперечно расположенными периодическими структурами. При иммуногистохимическом исследовании коллагена ЭЦМ стромы различных гистологических типов рака выявлено достоверное снижение концентрации коллагена 1 типа (р(0,05) и увеличение концентрации коллагенов !1, П1, 1Ч и Ч типов (р(0,05) по сравнению с таковыми в нормальных легких.
Коллагены 1, РП и Ч типов выявляются в виде тонких и толстых фибрилл и гранул. Белки сконцентрированы вокруг сосудов и в очагах десмопластической реакции. Коллаген [Ч типа присутствует не только в базальных мембранах вокруг опухолевых комплексов и сосудов, но и среди клеток опухоли и элементов стромы. Строма бронхиолоальвеолярного рака, развившегося на фоне фиброзирующего альвеолита, отличалась более высокой концентрацией коллагена 1 типа.
В результате проведенного корреляционного анализа выявлена тенденция к снижению всех типов коллагенов и установлено достоверное уменьшение концентрации коллагена 1Ч типа в ЭЦМ стромы опухолей по мере снижения их уровня дифференцировки, увеличения размеров и при появлении метастазов. Злокачественные опухоли различной локализации, не только различающиеся гистогенезом, но и обладающие морфогенетическими особенностями, отличаются по композиции коллагенов их ЭЦМ.
Например, установлено, что в строме почечно-клеточного рака доминирует коллаген 1Ч типа, как и в строме большинства карцином [Ганзен Т. Н., 1993[, при язве (или раке) желудка— коллагены 1 и 1Ч типов и фибронектин, при первично-язвенном раке желудка — коллаген Ч типа и фибронектин [[Ошков П. В., 1993[, в нефробластоме — коллаген 1Ч типа [Вес[зяч[(п 1.
В., 1983], в рабдомиосаркоме — интерстициальные коллагены [Тпсйе Т. е1 а[., 1983[. ~зг 3.3.2.2. Ангиогенез и опухоли Рост солидных опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1 — 2 мм отмечается низкий уровень питательных веществ и кислорода, поступающих в опухоль путем диффузии (Со1гап В. Б. е( а!., 1989!. В 1971 г. ). Ро(этап обнаружил, что клетки опухоли более крупных размеров выделяют белковый фактор, потенцирующий врастание капилляров в опухолевук1 ткань из прилежащей сохранной ткани.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
