М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 44
Текст из файла (страница 44)
Их патогенез предположительно связан с повышением свертываемости крови у онкологических больных под действием ФНО,. Афибриногенемия является редким паранеопластическим синдромом и развивается в основном у больных раком предстательной железы в связи со способностью опухолевых клеток секретнровать фибринолизин. Гормональные синдромы при неоплазии многочисленны и обусловлены продукцией опухалевыми клетками гормонов. Они могут быть подразделены на синдромы, вызванные гормонально активными опухолями эндокринных органов, и синдромы, связанные с эктопнческой продукцией гормонов опухолями других органов.
3.3.4. Межипеточные взаимодействия при опухопевой прогрессии Прогрессия опухоли, описанная Е,. Рон!оз в !976 г., является сложным многостадийным процессом, в ходе которого усиливаются бесконтрольный автономный рост, фенотипическая н, вероятно, генотипическая гетерогенность опухолевых клеток (поликлоновость), приобретается способность к инвазивному, инфильтрирующему росту и метастазированию. В ходе опухолевой прогрессии происходят качественные изменения опухолевой ткани, увеличивающие различия между ней и исходной нормальной тканью.
Проблема прогрессии опухолей имеет этиологический, биохимический, патофизиологический, цитогенетический, антигенный и морфологический аспекты (Турусов В. С., Шабад Л. М., 1979; Анинков Н. М., 1988; Хоче!! Р., 1988, и др.!. Этиологический аспект проблемы выражается в многоступенчатости канцерогенеза и изучается в эксперименте [Шабад Л. М., 1979; Турусов В. С., 1992), биохимический аспект — в изменениях метаболизма в опухолевых клетках, превращении их в факультативные анаэробы, что часто сопровождается усилением анаэробного гликолиза и пентозомонофосфатного шунта. При прогрессии опухоли отмечаются упрощение спектра и полная утрата определенных ферментов, регуляторных и структурных белков, клеточных рецепторов.
При этом может происходить антигеннае упрощение опухоли нли появление новых опухолеспецифических антнгенов н экспрессия эмбриональных антигенов. Цитогенетический аспект связан, по Р. ХоюеП (1988), с вторичными мутациями, возникающими в ходе роста опухоли, что приводит к развитию поликлоновости, появлению метастазирующих клонов, клонов с полнвалентной цито- статической резистентностью или устойчивостью к определенным цитостатическим препаратам, клонов, теряющих или приобретающих специфические рецепторы для факторов роста и гормонов. Морфологический аспект проблемы прогрессии опухоли включает ряд закономерностей. 1. Возможность прямого и альтернативного пути развития опухоли.
Прямой путь заключается в развитии рака (злокачественной опухоли) де пото, т. е. минуя стадию предрака. Альтернативный путь — развитие рака через стадию предрака. При этом процесс возникновения и роста опухоли происходит стадийно, проходя все стадии или же минуя некоторые из них: диффузную и очаговук» гнперплазню, метаплазню, доброкачественную опухоль, карциному )п з11о, инвазивный и метастазирующий рак. 2. Автономность — относительная независимость опухоли от воздействия регуляторных систем организма-опухоленосителя, нерегулируемость опухолевого роста.
Как было показано в работах В. С. Шапота (!973), автономность опухолевых клеток выражается не только в «глухоте», но н в их сверхчувствительности к некоторым воздействиям. Автономность опухолевой ткани обеспечивается также переходом на аутокринный и паракринный механизмы ауторегуляции, что впервые было показано на примере мелкоклеточного рака легкого, клетки которого одновременно секретнруют бомбезин — фактор роста легочного эпителия, а также синтезируют рецепторы для него. Описанный аутокринный механизм постоянного поддержания деления клеток опухоли позволяет им «ускользать» от влияний, обеспечивающих рост нормальных тканей. Паракрннный механизм связан с секрецией опухолевыми клетками факторов роста и гормонов и имеет большое значение в стромообразовании и развитии паранеопластическнх эндрокринных синдромов.
3. Независимость прогрессии разных свойств опухоли, вследствие чего морфолог и клиницист не всегда могут определить прогноз заболевания. Известно, что морфологическн доброкачественный карциноид (доброкачественная нейроэндокринная опухоль) легкого в 2,5",4 случаев дает метастазы и, наоборот, нередко злокачественный карцнноид, или как его теперь называют «высоко- дифференцированная нейроэндокринная карцинома легкого», клинически протекает как доброкачественная опухоль. 4.
Нарастание фенотипической и, вероятно, генотипической гетерогенности опухолевых клеток в ходе прогрессии опухоли, приводящее к появлению метастатических клонов, способных к ннвазии в окружающие ткани, разрушающих ЭЦМ и стенки сосудов, мигрирующих на большие расстояния н взаимодействующих благодаря рецепторно-лигандным механизмам с эндотелием и ком- 12' 379 Первичнвя Метвстатнческий стбкясн ддгезия и ннввзия БМ Миграция через ЗЦМ Инмзгм БМ мкузв Змболм из Фътимммяк клеток ддгвзня мтуеимвтм емболов к БМ сосуда инввмм Бм сосуда Мигрвцю в ЗЦМ и Вор мироавнм метвстатичвСкоге ума Рис. 50.
Метастатический каскад [по СоГгап я. В., Котах у., яоыпз В, Е., !9В9Г. понентами стромы других органов, где формируются вторичные узлы опухоли — метастазы. Ключевыми событиями опухолевой прогрессии являются локальная инвазия и метастазированне (рис. 50). Инвазия опухоли протекает в три стадии. Первая стадия характеризуется ослаблением контактов между опухолевыми клетками, о чем свидетельствуют уменьшение числа межклеточных контактов, снижение концентрации адгезивных молекул н Са'+ на поверхности клеток, что приводит к повышению клеточного заряда.
Затем опухолевая клетка прикрепляется интегриновыми рецепторами к компонентам ЭЦМ. Во второй стадии опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты„ под действием которых разрушается ЭЦМ. Продукты деградации фибронектина и ламиннна являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации при следующей стадии инвазии, а затем процесс повторяется снова [Соугап В. В. ес а!., 19891.
Метастазнрование опухоли — зто наивысшее выражение ее автономности, что сопровождается определенными гено- иугили фенотипическими перестройками. Последние ведут к активации опре- зво деленных клеточных онкогенов, изменениям адгезивных свойств клеточной поверхности, модификации интегриновых рецепторов, нарушениям синтеза компонентов ЭЦМ, продукцией протеаз и их активаторов, иммунодепрессией ]Наг( 1. В. е( а1., 1989; 8(ее8 Р. С., 1991, и др.]. В процессе метастазирования опухолевые клетки должны обладать качествами, обеспечивающими: 1) активное и пассивное проникновение в мелкие кровеносные (или лимфатические) сосуды; 2) возможность отделения от стенки сосуда в ток жидкости в виде отдельных клеток или групп клеток; 3) сохранение жизнеспособности после контакта в токе крови (или лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; 4) миграцию в микрососуды определенных органов или лимфатических узлов; 5) инвазию микрососудов и рост на новом месте в новом микроокружении (см.
рис. 50). 3.3.4.1. Онкогены и опухопевая прогрессия Роль клеточных онкогенов в прогрессии опухолей изучена недостаточно. Данные, полученные в основном в эксперименте, базируются на работах по изучению метастатического фенотипа при трансфекции в опухолевые клетки различных онкогенов. При трансфекции в опухолевые линии ]х]1Н, ЗТЗ и 10Т/2 онкогенов семейства газ у трансформированных клеток возникал мета- статический фенотип ]Н!В Я. А.
е( а!., и др.]. При трансфекции ядерных онкогенов эффекта не было 1Е8ап Б. Е. е( а!., 1988]. При изучении экспрессии клеточных онкогенов в спонтанных опухолях в зависимости от способности к метастазированию получены противоречивые результаты. 6. Е. ба!!!с)с и соавт. (1985) не обнаружили усиления экспрессии газ в метастазах рака толстой кишки (в первичной опухоли она наблюдалась). Напротив, другие авторы указывают на активацию газ в опухолях той же локализации на фоне усиления ее инвазнвных свойств ]Кегг 1.
В. е( а!., !98б]. При сравнении экспрессии К1-гаа в полипах и карциномах толстой кишки выявлены значительное повышение экспрессии К!- газ и даже мутация клеточного онкогена, не коррелирующая с прогрессией опухоли ]Воз 3. Ь. е( а1., 1987; Роггез(ег К. е( а]., 1987]. С помощью иммуногистохимических методов мы исследовали рак легкого человека. При этом использовали оригинальный подход к проведению сравнительного анализа экспрессии клеточного онкогена и злокачественности опухоли, оцененных в баллах в !Коган Е. А., 1990, 1991; Ко8ап Е. е( а1, 1990, 1991]. Изучались не только инвазивные опухоли легкого, но и предраковые изменения эпителия. При мелкоклеточном раке легкого нам удалось об- * Приносим благодарность аа предоставленные нам антитела к онкооелкам сотрудникам ОНЦ РАМН Н. Н.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
