М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 46
Текст из файла (страница 46)
Возможно, что причиной этого могут служить пока еще неизвестные осооеннасти взаимодействия некоторых онкобелков в клетках. Резюмируя особенности экспрессии и коэкспрессии онкогенов саус 1 2 Э Я 6 6 7 эи 1 2 Э 4 5 6 7 с.1нн Рис. 59. Корреляция между экспрессией с-)нп и 1.-мус н нейроэндокринных опу- холях легких. у =- 6,130 + ! — 0,530х); п = ! 3; р(0,05. Рис. 56. Корреляция между экспрессией с-414 и с-эгс н нейроэндокринных опухо- лях легких.
у =- 1,426 ~ 2,! 50 1ойх; п = 16; р(0,05. в нейроэндокринных опухолях легких, следует отметить: 1) на ранних стадиях прогрессии опухолей наблюдается более высокая экспрессия клеточных онкогенов 1оз, )нп, е15! и аед что может свидетельствовать об их активации на ранних стадиях канцерогенеза и, возможно, об участии в процессах злокачественной трансформации клеток; 2) клеточные онкобелки с-п1ус и 1.-гнус более активно экспрессируются на более поздних стадиях прогрессии нейроэндокринных опухолей легких, что может указывать на их значение в процессах инвазивного роста и метастазирования; 3) коэкспрессия определенных клеточных онкогенов в опухолевых клетках может быть результатом существующих сложных цепочек из взаимодействующих онкобелков, передакущих различные сигналы.
3.3.4.2. Факторы роста и опухопевая прогрессия 166 В процессе опухолевой прогрессии отмечалось усиление синтеза ЭФР и рецепторов для него в эпителиальных опухолях !1)ап15!тир Е,. е! а1., 19891, что способствует достижению еще большей автономности опухоли. Однако при рассмотрении участия факторов роста в межклеточных взаимодействиях в ходе опухолевой прогрессии выяснилось, что секреция нормальными тканями этих факторов н организме-опухоленосителе определяет локализацию метастазов опухоли. Выявлены органоспецифические факторы роста. Например, окисленная форма ФРФ в основном обнаруживается в нервной ткани. Экстракт из ткани легкого стимулирует рост меланомы и спонтанного рака молочной железы, а рост других опухолей ингибирует !Наг! 1. В. е! а!., 19891. Экстракты из печени и щитовидной железы„ наоборот, подавляют рост меланомы и спонтанного рака молочной железы.
Рост опухоли может контролироваться ингибиторами факторов роста (ФНО„ТФР6), формирующим фактором, и органоспецифические факторы при взаимодействии с клетками метастазов могут вызвать их гибель. 3.3.4.3. Адгезивные молекулы, интегриновые рецепторы, меж- кпеточные контакты, зкстрацеллюлярный матрикс и опухолевая прогрессия При опухолевой прогрессии происходит модификация поверхности клетки таким образом, что обеспечивается ее отрыв от основной массы опухолевых клеток и прикрепление к компонентам ЭЦМ. При этом модификации подвергаются адгезивные молекулы клеточной поверхности (упрощение структуры, потеря антенно- подобных ответвлений) и лектины (уменьшение количества и перераспределение), снижается число межклеточных контактов, изменяются интегриновые рецепторы.
В клетках ннвазнрующих и метастазирующих опухолей возрастает количество интегриновых рецепторов для фибронектина, витронектина и ламинина. Введение препаратов, связывающих эти рецепторы, снижает инвазивность опухоли и ее метастатический потенциал [Наг! 1. В. е! а!., 1989[. Н.«. НшврЬНез и соавт. (1989) обрабатывали клетки меланомы пептндами с аминокислотными последовательностями в молекуле, связывающимися с интегриновыми рецепторами (аргинин — глицин — аспарагин). При этом тормозилось развитие метастазов в легочной ткани. Аналогичные результаты были получены при использовании пептидов, гомологичных В1-цепи ламинина, блокировавшие ламининовые рецепторы.
Механизмы межклеточной адгезии лежат в основе феномена метастазирования определенных опухолей в «излюбленные места», которые не всегда соответствуют направлению венозного кровотока, а скорее «подходят» для первичной опухоли как «соответствующая почва для семени». Получены данные, свидетельствующие о том, что клетки метастазирующих опухолей взаимодействуют с органоспецифическими адгезивными молекулами, расположенными на поверхности эндотелиальных клеток посткапиллярных венул.
к. АыегЬасЬ и соавт. (!987) инкубировали опухолевые клетки из метастатических узлов с культурой микрососудов различных органов. Опухолевые клетки избирательно связывались с культурой эндотелия из органа, в котором был метастаз. Прототипом феномена избирательной адгезии опухолевых клеток к эндотелию лишь определенных органов является заселение в норме лимфоцитами лимфоидных органов благодаря взаимодействию их хоминговых рецепторов с высоким эндотелием посткапиллярных венул [ОаНа!1п Н. е! а1., 198! [.
Последовательность аминокислотных остатков в молекулах этих рецепторов гомологична таковой убихинону [Бе8е!аап М. е! а1., 1986[. Рост злокачественных опухолей, нх инвазивность и метастазирование сопровождаются чередованием усиления н ослабления экспрессии интегриновых рецепторов и адгезивных молекул [Наг! 1. к.
е! а1., 1989[, обеспечивающих процесс «метастатического каскада». Усиление экспрессии обеспечивает прикрепление опухолевых клеток друг к другу и к структурам, встречающимся !вт им в процессе инвазии и метастазирования — компонентам ЭЦМ, эндотелию сосудов. Снижение адгезнвны» свойств опухолевых клеток способствует отрыву клеток метастатнческого клона от первичного опухолевого узла и их движению. В первичной опухоли межклеточные взаимодействия осуществляются адгезивными молекулами ХСАМ, ЬСАМ и Х-кадгерином. При появлении метастатического клона клетки последнего взаимодействуют с компонентами базальной мембраны с помощью интегриновых рецепторов для витронектина (УпК), фнбронектина (РпК) и ламинина (ЬтК).
При инвазии в ЭЦМ интерстиция экспрессируются РпК, рецепторы для коллагена 1 типа (С1К) и гиалуронатов (С044). Для прикрепления опухолевых клеток к субэндотелиальной мембране на стадии инвазии им необходимы ЬшК и рецепторы для коллагена 1Ч типа (С1УК). Инвазия опухолевых клеток в просвет сосуда, вероятно, сопровождается уменьшением количества адгезивных молекул группы САМз на их поверхности. При формировании опухолевых эмболов, циркулирующих в кровотоке, необходимы прочные связи между опухолевыми клетками, а следовательно, и экспрессия САМ и С044.
При адгезии тромбоцитов к опухолевым эмболам взаимодействие осуществляется за счет ВрИЬ/П!а, а лимфоцитов — 1.РА-1 и 1САМ-1. Адгезия эмболов к эндотелию венул в местах формирования метастатических узлов может осуществляться за счет С1)44 к базальной мембране и интерстицию — Ъ'пК, РпК, ЬаК и С1УК. В растущем метастатическом узле устанавливаются межклеточные контакты с помощью адгезивных молекул семейства САМ.
Анализ данных литературы о специфичности мест метастазирования опухолей показывает, что она обусловлена взаимодействиями между: 1) опухолевой клеткой и клетками органа — мишени для метастазирования, обеспечивающими опухоль подходящим фактором роста; 2) опухолевой клеткой и эндотелием микро- сосудов посредством специфических рецепторов; 3) опухолевой клеткой и компонентами ЭЦМ.
Экспрессия определенных адгезивных молекул на поверхности эндотелия индуцируется ИЛ-1, ФНО, и у-интерфероном. Помимо адгезивных свойств, компоненты ЭЦМ обладают избирательной хемотаксической активностью !Ьепег В. К., 19891. Компоненты ЭЦМ синтезируются в опухолях не только клетками стромы, но и самими опухолевыми клетками, причем в ходе опуколевой прогрессии этот синтез может изменяться количественно и качественно. Мы изучили состав коллагена в ЭЦМ рака легкого в ходе опухолевой прогрессии.
На протяжении всех стадий заболевания преобладающим типом коллагена был РП тип — тип, который доминирует в эмбриональной легочной ткани и, вероятно, наилучшим образом подходит в качестве подложки для пролиферирующих клеток. Изменения затрагивали и коллаген 1У типа, содержание которого достоверно снижалось в опухолях больших размеров и при появлении метастазов в лимфатические узлы (рис. бО) (Коган Е. А., 19911.
~вв о о,в о,в Рис. 60. Корреляция между степенью морфологнческой злокачественности рака легкого н концентрацией коллагена 1У типа в зкстрацеллюлярном матриксе стромм опухоли. СМЗ вЂ” степень морфологической злокачественности; П вЂ” средняя концентрация коллагена !У типа в единицах оптической плотности. 0,2 -0,2 0 2 4 6 В 10 СМЗ Исследования последних лет показали, что некоторые факторы роста, такие как ТФРн ИПФР, ТцФР, и некоторые протоонкогены определяют способность клеток синтезировать компоненты ЭЦМ и выступать в роли регуляторов его состава [Яапс[Ьег8 М. М., 1991[. 3.3.4.4.
Протеолитические ферменты опухолей и олухолевая прогрессия 109 Инвазивные свойства опухоли и способность к метастазированию зависят от продукции опухолевыми клетками протеолитических ферментов, разрушающих ЭЦМ [1 юна 1.. А., Б(еуепзоп %., 1989[. Метастазирующие опухоли отличаются высоким уровнем катепсина В, коллагеназы !Ч, эластазы, гепариназы и активатора плазминогена [денег В.
В., 19891. Установлено, что для опухолевого роста наибольшее значение имеют тканевые протеазы, производные серина, активатор плазминогена урокиназного типа, катепсины В, 1. и П, а также нейтральные металлопротеазы (металлопротеазы матрикса — ММР). Семейство ММР включает: интерстициальную коллагеназу, желатиназу и протеингликаназу. Интерстициальная коллагеназа (ММР-1) разрушает интерстициальный коллаген 1, П и Ш типов [КЬо[сЬа й., 1)епЬагс[ Т. Ро 1989[.
Желатиназа (ММР-2) расщепляет только коллаген 1Ч типа, поэтому она называется также коллагеназой 1Ч. Протеогликаназа (ММР-3) активна по отношению к протеогликанам, неспиральным участкам молекулы коллагена, эластина, фибронектина и лами- нина [Мацкевичюс, 1987[. ММР могут продуцнроваться различными клетками, участвующими в разрушении ЭЦМ в очагах воспаления, при заживлении ран и сокращении миометрия после родов. При опухолевом росте активность ММР обусловливает способность неопластических клеток к опухолевому росту и метастазированию. Секреция ММР опухолевыми клетками активируется под действием различных промоторов опухолевого роста, факторами роста, многими онкобелками, ФНО„, ламинином при его взаимодействии с соответ- ствующими интегриновыми рецепторами, а также активаторами ММР [Коек[за, Оеппагй, 1989[. Активность ММР регулируется также специфическими ингибиторами — и~-макроглобулином, катионным белком и Т1МР.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
