М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 50

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 50)

При этом в культуре увеличивалось число МК звездчатой формы, косвенно свидетельствующих об антипролиферативном эффекте ТФРв (рис. 74). Однако продукция коллагена 1У типа в отсутствие МЛ была не выражена в отличие от ситуации, наблюдаемой рл ичо (рис. 75). Использование высоких доз МП вызывало значительное увеличение количества мезангиального матрикса в почечном клубочке преимущественно за счет коллагена 1Ч типа. Очевидно, транзиторные МЛ вызывали активацию продукции ТФРа гломерулярными клетками, поддерживаемую развивающимся антительным повреждением гломерулярного фильтра. Отсутствие МЛ в культуре МК предотвращало развитие фиброгенного эффекта ТФРь который, по-видимому, в данном случае продуцируется в неактивной латентной форме.

Таким образом, наличие МЛ обусловливало контроль фиброгенного действия ТФРр. Ингибирование адгезии МЛ высокими дозами МП приводило к дистанционному действию медиаторов МЛ на гломерулярные клетки и «бессистемному» (в основном в зоне мезангия) накоплению коллагена 1У типа, повышая вероятность развития склероза. Использование другого иммунодепрессанта, циклофосфамида (ЦФ), влияющего преимущественно на гуморальное звено имму- 207 Рис, 75к Распределение коллагена ~Ч типа в аутологичной фазе анти-ГБМ-нефрита на фоне действия метнлпреднизолона, ~п тйо (а> н гп тйго (бц Непрямой иммунофлкюресцентный метод; а — Х400; б — ХЗ20.

Рис. 76. Единичные отложения крысиного!йб вдоль гломерулярной базальной мембраны в аутологичной фазе антн-ГБМ-нефрита иа фоне действия циклофосфана. Прямой иммунофльзоресцентный метод. Х400. 208 нын/ынн н 103 ЗО 40 25 !д $20 15 х Е 1В 5 35 ЗО !3 15 12 я 5 3 4 ЦФ к .

Ь Д Монантннеарнье неаначнты «рыси + Внноынне Н .гнм~инв Рис. 77. Пролиферативная активность мезангиальных клеток и количество моно- нуклеарных лейкоцитов в аутологичной фазе анти-ГБМ-нефрита без циклофосфана (ЦФ1 и на фоне его действия. 209 1 4 зн ю и !!т! Рис, 78. Распределение коллагена 1У типа в аутологичной фазе анти-ГБМ-нефрита ва фоне действия циклофосфана (о Мто (а> и !н М(го (б>. Непрямой иммуиофлюоресцентный метод; а — Х400, б — Х320. ннтета, уменьшало степень антительного повреждения гломерулярного фильтра (рис. 76).

Однако это вызывало не снижение, а наоборот, возрастание числа МЛ как в почечном клубочке, так н культуре гломерулярных клеток (рис. 77): Увеличение числа МЛ, вопреки широко распространенному мнению, вызывало не усиление пролиферативной активности МК, а ее снижение (по сравнению с таковой в аналогичной фазе анти-ГБМ-нефрита).

При этом отмечено повышение отложений внеклеточного матрикса как !и »1то, так и !и г!!го. В отличие от ситуации, наблюдаемой при действии МП, коллаген 1Ч типа распределялся преимущественно в зоне повреждения структур почечного клубочка (вдоль ГБМ), а не бессистемно (рис. 78). 3.4.4. Репаратнвная регенерация н днсрегенерацня На основании изложенных выше результатов можно предположить, что инфильтрация почечного клубочка МЛ, как и в случае повреждения кожи (раневая поверхность), является защитной адаптивной реакцией, направленной на восстановление поврежденной структуры.

Основным медиатором этого процесса служит ТФР« [Вогдег %. А. е! а[., 19921. В результате в коже образуется рубец, а в почке развивается гломерулосклероз. Очевидно одним из факторов, определяющих исход репаративного процесса, является степень повреждения. Уменьшение степени повреждения гломерулярных структур, вызванное введением ЦФ,приводило к усилению инфильтрации почечного клубочка МЛ, как бы контролирующих процесс репаративной регенерации. Возможно, что протеазы МЛ, проникающих в зону повреждения, регулируют баланс между процессами синтеза и деградации внеклеточного матрикса, а также уровень ТФРр в активной форме.

Увеличение степени повреждения вызывает неадекватную для поддержания этого баланса МЛ инфильтрацию, вызывая сдвиг в сторону усиления синтетических процессов. Отсутствие же МЛ в зоне повреждения, вызванное введением МП, резко смещало баланс в сторону активации синтеза и продукции компонентов внеклеточного матрикса и повышало риск развития склероза. Подобный срыв адаптивной регенерации„имеющий на ранних этапах защитный характер, получил в литературе название «дисрегенерация» [Шехтер А. Б., Серов В. В., 199Ц. Дисрегенерация может наблюдаться н при других патологиях почечного клубочка. Минимальные изменения, или «болезнь малых ножек подоцитов», и мембранозная нефропатия — два патологических процесса, протекающие без выраженной инфильтрации МЛ почечного клубочка.

И в том и в другом случае заболевание сопровождается потерей отрицательного заряда ГБМ и ее последующим утолщением, способным трансформироваться в гломерулосклероз. Отрицательный заряд ГБМ, обусловленный протеогликанами эндотелня и ГБМ, сиаловой кислотой подоцитов, нарастает от !аш!па гага !п1егпа к [аайпа гага ех1егпа. Подобный градиент способствует 210 Сналояая к.та ГО 1.Я! (оао~ л+к Рис. 79.

Представление о распределении отрицательного заряда и адгезивных молекул е гломерулярной батальной мембране в норме (а), при минимальных изменениях (б) и мембранозной нефропатии (в). ПД вЂ” подоцит; ЗНД вЂ” зндотелий; ГСПà — гепарансульфат; Л вЂ” ламинин; К!Ч— коллаген (Ч типа; (.П вЂ” !апина бепза; Ьяв — !апина гага ех(егпа; ).й( — !апина гага )п(егпа. быстрому прохождению положительно заряженных компонентов плазмы сквозь ГБМ, предотвращая длительное пребывание положительно заряженных частиц в ГБМ, способное вызвать нейтрализацию отрицательного заряда (рис.

79). При минимальных изменениях происходит потеря анионных сайтов в )аш)па гага (п(егпа ГБМ, вызывающая естественную ответную реакцию подоцитов, направленную на восстановление градиента отрицательного заряда ГБМ путем усиленного синтеза отрицательно заряженных компонентов ГБМ (например, протеоглнканов).

При этом нарушается адгезия эндотелиальных клеток к ГБМ, а подоциты наряду с протеогликанами начинают дополни- 211 й в Рис. ВО. Экспрессия САьсА на поверхности тела и слившихся ножек подонитов при минимальных изменениях. Снижение экспрессии. Непрямой иммунопероксидазный метод, Х7100. тельно продуцировать коллаген 1Ч типа и ламинин [Тяп[с!8аша Т. е( а!., 1991[ для восстановления нормальной адгезии, обеспечиваемой а![)1-, 02[!1- и а3[11-интегринами [8!пзоп Е.

Е., Мс[)опа!с! з. А., 1990[. Морфологически это выражается в исчезновении малых ножек подоцитов и распластывании самих клеток на поверхности ГБМ, утолщении ГБМ за счет [апина гага !и!егпа. При иммуноэлектронно-микроскопнческом исследовании обнаруживается уменьшение экспрессии антигена острого лимфобластного лейкоза (СА(.[.А, С[)10) на поверхности подоцитов [1чапоч А.

А., Ра[(зеч М. А., 1993[ (рис. 80). Отсутствие или слабая экспрессия этого антигена характерна для малодифференцированных подоцитов, на ранних стадиях эмбриогенеза, когда идет активное формирование ГБМ за счет ламинина и коллагена 1У типа, а отрицательный заряд еще не возник. Исходя из этих данных, потеря или уменьшение экспрессии СА[.[.А может отражать внутриклеточные сдвиги, происходящие на молекулярном уровне и приводящие к изменению синтетического профиля подоцитов.

При формировании субэпителиальных депозитов иммунных комплексов при мембранозной нефропатии происходит потеря анионных сайтов в!апз!па гага ех!егпа ГБМ, повреждается структура ГБМ (что обусловлено литическим действием мембраноатакующего комплекса С5Ь вЂ” С9, продуцнруемого подоцитами в ответ на формирование субэпителиальных депозитов). Наряду г!г Рис. 8Ь Экспрессия ОАЕЕА на поверкиости подоцита при мемйраназной нефро- оатии. Отсутствие экспрессии. Непрямой иммунопероксидазный метод, Х!2 000. изменением градиента отрицательного заряда нарушается адгезия подоцитов к ГБМ.

В результате этого развивается естественная компенсаторная реакция, направленная, с одной стороны, на восстановление отрицательного заряда ГБМ, с другой — на адгезию подоцитов к ГБМ. Морфологически это выражается утолщением ГБМ за счет 1аш)па гага ехгегпа, в результате чего субэпителиальные подоциты как бы погружаются в ГБМ.

Утолщение ГБМ происходит преимущественно за счет ламинина, в результате чего восстанавливаются утраченные рецепторы для а3!)1-интегрина и неинтегриновый рецептор (ММ 67000) для ламинина [Ад!ег Ви 19921, обусловливая нормальную адгезию подоцитов к ГБМ.

Характеристики

Список файлов книги