М.А. Пальцев, А.А. Иванов - Межклеточные взаимодействия (1120989), страница 51
Текст из файла (страница 51)
При иммуноэлектронно-микроскопическом исследовании обнаружена полная потеря экспрессии СА! 1 А на подоцитах !!«апов А. А., Ра!1зеч М. А., 19931 (рис. 81). Таким образом, как при минимальных изменениях, так и при мембранозной нефропатии нарушается структура подоцитов, что выражается в «потере» или уменьшении экспрессии СА!.! А на их поверхности.
Согласно данным литературы, эти изменения могут быть обусловлены дедифференцировкой подоцитов и усилением ими синтеза компонентов ЭЦМ по «эмбриональному» типу. Этот процесс, направленный на восстановление адгезии клеток гломерулярного фильтра к ГБМ и ее отрицательного заряда, имеет на первых этапах адаптивный защитный характер. Последующее 213 утолщение ГБМ приводит к изменению фильтрационной способности гломерулярного фильтра, развитию метаболических нарушений и последующему гломерулосклерозу. Ведущим медиатором этого процесса является, ТФРи продуцируемый в основном МК по паракринному типу !Брогп М.
В., ВоЬег!з А. В., 1992!. Одним из модуляторов синтеза ТФРз МК может быть ЭТ-1, продуцируемый поврежденными подоцитами !Казй!па!Ь В. 3. е! а!., 1992!. Об активации МК медиаторами поврежденных подоцитов (ЭТ-1, С5ЬС9) свидетельствует и увеличение ими продукции ИЛ-1 и ФНО„на фоне отсутствия или слабо выраженной инфильтрации МЛ клубочка !О!аюпов 1.
К., Резей !., 19911. Продуцируемые наряду с коллагеном 1Ч типа и ламинином протеогликаны ингибируют возможную пролиферацию МК в ответ на действие ИЛ-1 и ФНО,. При усилении склеротических процессов содержание протеогликанов в ГБМ и мезангиальном матриксе уменьшается. В результате отмечается пролиферация МК, характерная для ранних стадий гломерулосклероза !3!гркег 1.. 1. е! а!., 1992!. Последующее накопление коллагена 1Ч типа и особенно появление интерстициальных коллагенов в зоне склероза приводят к снижению пролиферативной активности МК и изменению структуры внеклеточного матрикса за счет подавления продукции аутокринного митогена ИЛ-б и синтеза рецепторов для другого митогена МК вЂ” ТцФР !Казйяаг!ап М., В(егхе! К.
В., 1992!. Итак, адаптивная органоспецифическая реакция, направленная на ранних этапах на восстановление физиологических функций пораженного органа или ткани, в силу ряда причин приобретает патологический характер, приводящий к развитию склероза. Факторы, вызывающие трансформацию репаративной регенерации в дисрегенерацию, пока не изучены, но, несомненно, связаны с особенностями генотипа, природой повреждающего агента, длительностью его воздействия и спецификой органа или ткани.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Межклеточные взаимодействия обеспечивают поддержание постоянной структуры органов и тканей. В норме программированная пролиферация клеток, их дифференцировка, синтез и продукция ими определенных продуктов (белков, гликопротеидов, липидов и др.), их последующие строение и гибель контролируются рядом молекул межклеточного взаимодействия. Среди этих молекул цитокины рассматривают как важнейшие специализированные средства межклеточного сообщения, своего рода символы, позволяющие клеткам вести обмен информацией. Цитокины образуют четвертый класс основных сигнальных молекул, аналогичных нейротрансмиттерам, гормонам и аутокоидам. Цнтокины обладают неферментативной активностью в пико- и наномолярных концентрациях и регулируют различные клеточные функции. 214 Работы по изучению цитокинов до недавнего времени велись обособленно в различных областях науки.
Внимание иммунологов привлекли интерлейкины, вирусологов — интерфероны, гематологов — колониестимулирующне факторы, цитологов — факторы роста. Лишь в конце 80-х — начале 90-х годои сложились представления о единой цитокиновой сети, регулирующей многие межклеточные и внутриклеточные процессы.
Цитокины действуют либо в мембранно-ассоциированной, либо в диффузной форме, связываясь со специфическими рецепторами на клетке-продуценте (аутокринное действие) или на соседних клетках (паракринное действие). При патологии цитокины могут циркулировать и действовать за пределами мест их синтеза (эндокринное действие). Такое комбинированное диффузное и локальное действие служит важным механизмом регуляции клеточных функций. Мишенью для цитокинов всегда считали клетку. Однако в последнее время клетки рассматриваются не как мишени, а как меднаторы действия цитокинов, в результате которого происходит моделирование или ремоделирование ткани.
Причем эффект действия цитокинов необходимо рассматривать и оценивать, учитывая соответствующее микроокружение, представленное, как правило, внеклеточным матриксом. Существуют доказательства, свидетельствующие о взаимодействии цитокинов с внеклеточным матриксом. Адгезия клеток к различным компонентам внеклеточного матрикса сопровождается индукцией синтеза и продукции различных цитокинов. Так, моноциты, взаимодействуя с фибронектином, продуцируют Г,М-КСФ и КСФ-1, а их контакт с коллагеном сопровождается продукцией ИЛ-1 и ФНО„. Межклеточная адгезия, подобно клеточно-матриксному взаимодействию, также может вызывать продукцию цитокинов, например взаимодействие макрофагов с клетками опухолей, сопровождающееся продукцией ФНО . Выделяемые клетками цитокины обеспечивают контроль продукции компонентов внеклеточного матрикса.
Так, ТФРз стимулирует образование внеклеточного матрикса и Т1МР, а ЭФР и ФРФ, напротив, являются потенциальными индуктюрамн металлопротеиназ, регулирующих накопление внеклеточного матрикса. Внеклеточный матрикс, помимо обеспечения клеточно-матриксного взаимодействия, участвует в регуляции внутриклеточных процессов, поскольку некоторые ФРФ, Г„М-КСФ и ИЛ-3 находятся и способны функционировать только в связанной с протеогликанами форме.
В то же время протеогликаны, в частности декорин, могут связывать и нейтрализовать действие других цитокинов. Параллельно с контролем синтеза компонентов внеклеточного матрикса цитокины регулируют экспрессию различных адгезивных рецепторов, обеспечивающих межклеточные и клеточно-матриксные контакты. ТФРз усиливает экспрессию афг, азВ~-, аз))г и аз()~-интегринов на фибробластах, С))11/С1)18 (бжинтегринов) — на моноцитах, а а,Вз-интегрина — на фибробластах и клетках остеосаркомы. усиление связывания макрофагов с ламинином, опосредуемой ИФН,, очевидно, происходит в результате активации и фосфорилирования пью)~-интегрина.
ИЛ-1, ФНО, и ИЛ-8 индуцируют лейкоцитарную адгезию к эндотелию путем активации Р- и 1.-селектинов, ~~-интегрина и адгезивных рецепторов семейства иммуноглобулинов (1САМ-1, 1САМ-2). Некоторые адгезивные рецепторы способны функционировать как цитокинподобные рецепторы, в результате чего в клетках происходят изменения, подобные таковым при действии определенных цитокинов. Так, обработка макрофагов моноклональными анти- телами к ))р-интегринам индуцирует в клетках такие же фенотипические изменения, как и под воздействием ИФН„ Фибронектин, его фрагменты, антитела к рецептору для фибронектина или ламинин способны, подобно ФРФ, ТцФР и ИЛ-1, вызывать в клетках транскрипцию протоонкогенов, инициировать деление клеток, секрецию ими коллагеназы и стромолизина.
Наоборот, некоторые рецепторы для цитокинов способствуют межклеточной адгезин. Механизмы, обусловливающие многообразие взаимодействий цитокинов, адгезивных молекул и молекул внеклеточного матрикса, остаются неясными. Основными доказательствами физиологической значимости того или иного цитокина служат сведения о его активности в интактном организме, а при патологии — результаты, полученные при введении нейтрализующих его агентов, предупреждающих развитие патологического процесса, либо данные о действии соответствующего цитокина, вводимого в организм в условиях его функциональной недостаточности.
Однако используемые в настоящее время экспериментальные модели дают неполное представление об истинных биологических эффектах от действия различных сигнальных молекул, поскольку не позволяют в полном объеме воспроизвести патогенетические особенности изучаемых болезней. Несмотря на это, за последние годы достигнуты впечатляющие успехи в изучении механизмов регуляции различных физиологических и патологических процессов.
Показано, например, что комплекс межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий, регулируемых различными сигнальными молекулами (цитокинами, адгезивными рецепторами, онкогенами), контролирует практически все происходящие в организме процессы. Нарушение баланса цитокинов приводит к развитию аутоиммунных процессов, изменению структуры внеклеточного матрикса и гипо- или гиперэкспрессии адгезивных молекул и служит одним из основных механизмов метастазирования опухолевых клеток и опухолевой прогрессии.
Гипо- или гиперпродукция цитокинов, появление цитокинов, нехарактерных для данной ткани, могут вызывать изменения иммунного ответа или другой адаптивной реакции, провоцируя развитие патологического процесса. Изучение тонких механизмов межклеточных взаимодействий в норме и при патологии, без сомнения, позволяет по-новому взглянуть на, казалось бы, хорошо изученные патологические процессы, открывает перспективу разработки новых методов лечения болезней.
216 СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Ганзен Т. Н. Почечно-клеточный рак; морфогенез, клиника-морфологическая характеристика, дифференциальная диагностика. — Автореф, днес, докт, — М., 1993. Задратьянц О. В. Патологив вилочковой железы и аутоиммунные болезни. — Автореф. дисс. докт.— М., 1992. Неелов А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
