Г.Ю. Ризниченко - Лекции по математическим моделям в биологии (2-е издание) (1117248), страница 63
Текст из файла (страница 63)
Результаты численного исследования показали, что модель демонстрирует хорошеекачественное соответствие эксперименту в случае, когда ингибитора DB намногопревышает коэффициент диффузии активатора DA. Впоследствии были найденыреальные биохимические факторы, которые активируют и подавляют формирование головы гидры.
Но оказалось, что эти вещества не находятся в том химическом взаимодействии, которое диктуется моделью, а их коэффициенты диффузииблизки по величине. Модель Гирера–Майнхардта не нашла прямого экспериментального подтверждения, но сыграла огромную роль в развитии математическойбиологии и стимулировала детальное экспериментальное изучение процессовморфогенеза гидры.Дж. Мюррей в своих работах по моделированию раскраски шкур животныхиспользовал систему, описывающую взаимодействие морфогенов как ферментативную реакцию с субстратным ингибированием. Такой вид записи функций F, Gбыл предложен Томасом [15] для описания реакций в системе ферментативныхреакций взаимодействия кислорода с ферментом уриказой.
Выражения для функций, описывающих взаимодействие субстрата A и фермента B в модели Томасаследующие:F ( A, B) = k1 − k2 A − H ( A, B),G ( A, B) = k3 − k4 B − H ( A, B),k5 ABH ( A, B) =.k6 + k7 A + k8 A2Функции F (A, B) и G (A, B) содержат члены, соответствующие постоянному притоку и оттоку из сферы реакции, скорость которого пропорциональна концентрации соответствующего реагента.
Третье слагаемое описывает скорость образования фермент-субстратного комплекса, вид функции H отражает наличие субстратного ингибирования.В дальнейшем такого типа функции использовались разными авторами дляописания образования структур самой различной природы. Разумеется, для каждой конкретной реакции значения параметров будут различными — важно наличие нелинейной зависимости скорости от концентрации реагентов.
Примерыбольшого числа таких моделей даны в книге [8].В работах Мюррея по моделированию раскраски шкур животных использованы сходные уравнения. В качестве безразмерной системы дифференциальныхуравнений использована система∂u= γ f (u, v) + ∇ 2 u ,∂t∂v= γ g (u , v) + d ∇ 2 v,∂tf (u , v) = a − u − h (u, v),(19.14)g (u , v) = α (b − v) − h (u , v),ρ uvh (u , v) =.1 + u + Ku 2Рис. 19.2. Гидра.Гидра (Hydra) — простой хорошо изученный практически одномерный организм, представляющий собой цилиндр (туловище), с одной стороны которогонаходится подошва (нога), а с другой — голова со щупальцами (рис. 19.2).
Процессы самоорганизации наблюдали в опытах по регенерации этого организма. Изсформировавшейся гидры вырезали морфологически однородные куски и помещали в питательную среду. Через двое суток из фрагментов регенерировали полноценные животные, причем у них воспроизводилась исходная ориентация отголовы к подошве, что позволило говорить о позиционной дифференцировке клеток гидры. Были проделаны и более сложные опыты [17], которые указывали наналичие двух агентов — активатора образования «головы» и ингибитора, действующих противоположным образом в процессе формирования структуры.
Ингибитор производится в той же области, что и активатор, но диффундирует на значительно бóльшие расстояния.Функции F (A, B), G (A, B) системы (19.13) в модели Гирера–Майнхардтаимели видk A2F ( A, B) = k1 − k2 A + 3 ,(19.14)B2G ( A, B) = k4 A − k5 B.393394ЛЕКЦИЯ 19Здесь u, v — безразмерные концентрации «морфогенов», a, b, α, ρ, K — положительные параметры. Коэффициент γ может быть истолкован с разной точки зрения [8]:1) в одномерном случае γ½ пропорционально линейным размерам области,где происходят реакции. В двумерном случае коэффициент γ пропорционален площади такой области;2) γ отражает относительный вклад биохимической реакции в процессы изменения концентрации переменных (по сравнению с диффузией);3) увеличение γ эквивалентно уменьшению отношения коэффициентовдиффузии d.На модели (19.14) были проведены многочисленные компьютерные эксперименты, которые позволили описать пятнистую и полосатую окраску животных.Предполагали, что шкура млекопитающего представляет собой замкнутую поверхность с периодическими граничными условиями.
Начальные условия задавали как возмущения относительно значений, соответствующих гомогенному стационарному состоянию. Для системы на плоскости проводили серии компьютерных экспериментов для разных форм поверхности и значений параметровсистемы.
При этом получали паттерны раскраски, очень похожие на наблюдаемые в природе (рис. 19.2, 19.3).РАСПРЕДЕЛЕННЫЕ ТРИГГЕРЫ И МОРФОГЕНЕЗ. МОДЕЛИ РАСКРАСКИ ШКУР395Рис. 19.3. (а) Формирование полос в основании ноги зебры; (б) результаты моделирования [8].В ходе компьютерных экспериментов с двумерной моделью было показано,что характер геометрии рассматриваемой области ограничивает типы возможныхпространственных структур. Когда плоскость узкая, могут существовать толькопростые полосы, по существу структура одномерная. Для того чтобы возниклипятна, необходима область, имеющая достаточно большую длину и ширину(рис.
19.2). Модель позволяет воспроизвести структуры в области более сложнойгеометрии (сопряжение ноги и туловища) и выявить общие закономерности окраски. В книгах Дж. Мюррея [8, 10, 23] приведены теоретические обоснованияи многочисленные примеры моделирования раскраски шкур различных животных, крыльев бабочек, а в книге Майнхардта — примеры трехмерного моделирования форм ракушек [5].В последующие годы были разработаны модели, учитывающие механическую деформацию (растяжение) эпителиального пласта клеток [19], моделивозникновения структур в ансамблях мезинхимальных клеток — формированиезачатков перьев у птиц, формирования скелета конечностей и др.
[11, 8, 9].Модели агрегации амеб. Роль хемотаксисаРис. 19.2. Примеры моделирования раскраски хвоста леопарда. (а, б) Темная раскраскасоответствует превышению концентрации морфогена u над стационарным значением.Значения параметров: a = 92, b = 64, α = 1.5, ρ = 18.5, K = 0.1. Стационарное состояние:u = 10, v = 9. Для одной и той же геометрии системы в случае (а) γ = 9 — полосы, (б)γ = 15 — пятна, (в) γ = 2 5, рассмотрен более длинный домен, хорошо видно, как пятнапереходят в полосы, здесь темным пятнам соответствует u < u , (г) раскраска гепарда(Acinonyx jubatis), (д) хвост ягуара (Pantera onca), (е) хвосты взрослого леопарда, накончике хвоста пятна переходят в полосы [8].Сложные пространственные структуры могут возникать в сообществах организмов, например, микроводорослей.
Хорошо известно явление образования пятен фитопланктона в океане. В колониях бактерий и амеб могут формироватьсявесьма сложные правильные структуры. Было показано, что важным условиемвозникновения структур является наличие хемотаксиса — способности клетоквыбирать направление своего движения в зависимости от градиентов химическихвеществ. Принципиальный механизм формирования таких структур заключаетсяв том, что однородное распределение активных (делящихся и подвижных) клетоктеряет устойчивость при достижении клетками некоторой пороговой плотностивследствие хемотаксиса по отношению к аттрактанту, выделяемому в среду самими клетками. Фронт растущей колонии начинает двигаться. Позади фронта396Полежа́евАндрейАлександрович — российский физик, биофизик, специалист в области математическогомоделированияпроцессов самоорганизации в физических, химических и биологических системах.ЛЕКЦИЯ 19РАСПРЕДЕЛЕННЫЕ ТРИГГЕРЫ И МОРФОГЕНЕЗ.
МОДЕЛИ РАСКРАСКИ ШКУР397клетки переходят в пассивное состояние из-за большой локальной плотности и малой концентрации субстрата.Классическим примером самоорганизующейся системыявляются коллективные слизевики Dictyostelium discoideum.В условиях голодания популяции этих слизевиков агрегируютблагодаря волнам цАМФ в среде, создаваемой самими клетками. В момент прохождения фронта волны мимо клетки, этаклетка перемещается по градиенту концентрации цАМФ, т.
е.в направлении, противоположном движению волны. В результате слизевики собираются в компактный агрегат в центре, изкоторого исходят волны аттрактанта. Рассмотрим одну из моделей этого процесса [14, 12]. Модель содержит три переменных: концентрацию хемоаттрактанта цАМФ – v, концентрацию рецепторов g и концентрацию клеток u.⎛ v 2 + A2⎞∂v= γu⎜ g 2− δ v ⎟ + Dv Δv,v∂t+1⎝⎠∂g= B − (1 + Hv ) g ,∂t((19.15))∂u4= Du Δu − ∇ χ ( g − g 0 ) u∇v .∂tПервое уравнение модели описывает локальное изменение концентрации цАМФ,пропорциональное количеству клеток и нелинейной функции, состоящей из двухслагаемых.
Первое слагаемое (прирост) нелинейно зависит от v и пропорционально числу цАМФ рецепторов g, второе слагаемое (отток) пропорционально v.Подробно формулировка модели изложена в работе [14]. Последний член этогоуравнения описывает диффузию цАМФ.Второе уравнение описывает эволюцию во времени доли активных рецепторов g на поверхности клетки в зависимости от концентрации цАМФ. Последнееуравнение описывает пространственное перераспределение слизевиков u и содержит два члена, соответствующие случайному блужданию клеток и их движению по градиенту цАМФ. Результат численного исследования модели (4) показанна рис. 19.4.Уравнения модели (19.15) можно условно разбить на две подсистемы. Первые два описывают химическую активную среду, в которой возникают автоволновые структуры, спиральные или кольцевые, в зависимости от величины и пространственного распределения плотности клеток, при этом плотность клеток, посути, является управляющим параметром для химической подсистемы.
В своюочередь волны цАМФ приводят к пространственному перераспределению слизевиков. Таким образом, имеется обратная связь между свойствами активной среды, определяемыми плотностью клеток, и возникающими в ней структурами.Рис. 19.4. Результаты численного счета для модели (19.15). Верхний ряд рисунков соответствует начальному, а нижний — конечному этапам агрегации.
Слева показана концентрация цАМФ, а справа — плотность слизевиков [24].Механизм агрегации амеб D. discoideum отличается от классического тьюринговского механизма структурообразования, в соответствии с которым былипостроены предыдущие модели. В обоих случаях формируется активная химическая среда, описываемая уравнениями реакционно-диффузионного типа, однаков тьюринговских моделях в этой среде возникают стационарные диссипативныеструктуры, а во втором случае — спиральные или концентрические волны. В моделях Тьюринга химическая разметка среды приводит к дифференцировке клетокбез их пространственного перемещения, а в случае амеб D. discoideum — к направленному движению клеток вследствие хемотаксиса.Литература к лекции 191.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
