Н.С. Зефиров - Химическая энциклопедия, том 5 (1110092), страница 38
Текст из файла (страница 38)
Распределение па органам и тханяы. В организме лек. в-во распределяется между кровью, межклеточной:кэщкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относит. сродства молекул лек. в-иа х биомахромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологич. действия лех. в-ва — его проникновение в ткани-мишени; напротив, попацание лех. в-иа в индифферентные ткани снижает действ)иошую хонцентрацию и может привести к нежслат. побочным эффектам (напр., к канцерогенезу). Для количеств. оценки распрецелениа дозу лек.
в-ва делят на епз начаэьн)эа концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистнч. моментов. Получиат условную величину обьема распределения (обьем жидкости, в к-ром нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для нех-рых водорастворимых лех. в-в величина объема раапределения может принимать реальные значения, соответствующие обьему крови, внехлеточной жидкости или всей водной фазы организма.
Дяя жирорастворимых лех. ср-и эти оценки могут превышать на 1 — 2 порадка реальный обьем орптннзма благодаря избират. кумулэции лек. в-ва жировыми и др, тканями. Метабипизм. Лек, в-ва выделяются нз организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохим. превращений (метаболитов).
При метаболизме наиб. Распространены процесаы окисления, восстановления, птдролнза, а также сосцинение (коньюгация) с остатками глижуроновой, серной, уксусной т-т. Метабалиты, хэх правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению а исходнмм лех. в-вом, поэтому бьхтрее выводятся с мочой, Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируегся ерментами (напр., цитохромами), локализованными в мемранах клеток и клеточных органелл печени, почет„легких, кажи, мозга и дрл нек-рые ферменты локализованы в цито- плазме. Виол. значение метаболич. превращений — подготовха липарастваримых лек. ср-в к выведению из организма Эхскреция. Лек.
в-иа выводятся нз организма с мочой, калом, потом, слюной, молохом, с выдыхиемым жццухом. Выведение зависит от схорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с хровью и от активности собственно выделит. систем. Водорастворимме лек, в-ва выводятся, кэх правило, через почки. Этот процеас определяется алтебраич, суммои трех осн. процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, ханэльцевой секреции и реабсорбции.
Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации сааб. лек. в-ва в плазме крови; ханэльцевая сехрециа реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна дпя нек-рых орг. анионов, катионов и амфотерных саедс реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лек. в-в, Полярные лек, в-ва с мол. м.
более 300 выводятся преим. с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна погоху желчи и отношению концентраций лек. в-эа в крови и жслчч. Остальные пути вьщелення менее 109 ФАРМАКОКИНЕТИ КА 30 интенсивны, но м, б. исследованы при изучении Ф. В часютости, нередго анализируют содержание лек. в-иа в слюн, поскольку концентрация в слюне для мн. препиратои пргл лл)л.
циональна их хонцентрации в крови, исследуют также хал. центрацию лек. в-в и трудном молоке, что важно для оцепхн безопасности грудного вскармливюшя. Математические модели. Для обработки н интерпретации фармэкокинетич. эксперимента используют разл. варнюп ы мат.
моделирования. В т. наз. компартментвтьной (частевой, камерной) модели организм представлен как совокупность шанмосвязанных абстрактных частей (камер), между к-рыми и внутри к-рых происходят процессы распределения, метаболизма и выведения лек. в-ва. При условии, что скорости этих процессов пропорциональны концентрации (илн кол-ву) лек.
в-ва в той части, где этот процесс происходит, изменение концентрации определяется ур-нием: л С;= „» А, ехр (-ау), ! где и — число камер модели, Аэ предзкспопснцнлльныс множители, а) — константа скорости, г - время. Принципиальные недостатки такой модели — неопределенность понятия «часть», невозможность агрогой идентифналции чиала частей н параметров, погрешности и статистил. оценках последних.
Для решения задач приклацной Ф. широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В перь. л сцучае систему организм — лек. в-во рассматривают как целое («черный ящик»). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. Равенства между кол-инш поступившего и выведенного лек. в-ва (после однокраг,ил дозы) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. ср-ва (прн длит.
введении): г 0=ГЕ АЦС, г Д=Сь С„, где )) — доза, à — степень всааывапия, АУС вЂ” площадь поц книетич. кривой изменения концентрации в крови (плазме, сыворотке) после однократного введения, й — скорость поступления лек, в-иа в организм, ф— средняя сгационарцая концентрация при длит, введений, С7. — хлиренс, кол-во крови (в мл), к-рос очищаетая ог лек, в-ва в единицу времени.
При внугрисосудистом введении У=1. При внссосудисгом введении степень исасывэния (л) оценивается путем сравнения площадей под кинетич. кривыми, соответствующими разным пушм введения лек, в-ва. Вероятностный подход расаматрнвааг кинетич, кривые как кривые плотности распределения молекул лек. в-ва по времени их пребывания в анализируемой среде. С помощью стщнстич, моментов рассчитывают т.
наз. немодальные параметры (среднее время удерживания лек. в-ва в организме, клнренс лек. в-ва и объем сто распределения). Для решения задач фундам. Ф. иапользукгг модель физиол. (перфузионного) типа (впервые предложили К. Бнчофф н Р. Браун в 19бб), где в качестве частей рассматриваются реальные органы н ткани, авязанные артериальным и венозным кровоснабжением.
Параметры мацели — обьемы органов, скорости кровотока через них, коэффициенты распределения лек. в-ии между кровью н тканями, мегаболич, н выделит. актнвноать органов — оценииэялся экспериментаяьно. Реализация модели осуществляется путем решения системы дифференциальных ур-ыий с известными параметрами. Физи модель используется при рюаенни такай сложной и в акноп задачи, как межвидовой перенос данных Ф.
Влияние разл. факторов на Ф. На фармакокинетич. процессы влияют: св-иа лек. формы и ее способность высвобождать активное начало, физ. и хнм. св-иа действующего и-ва (величина молекулы, р-рнмосгь, липофильность, наличн: полярных групп н активных центров н цр,), обьем ортыи э л тканей, схорость потока крови через них, проницаемость капилляров и клеточных мембран, РН вне- и втб гриклсточных сред, хол-во н активность метаболич. ферментов л компонентов активных транспортных систем, характерна н- 110 бО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ки распределения мюхпу кровью и тканями, функцион. жтивность вьщелит. органов, а также возраст, патолопшо генетич. фжторы, климат, харжтер питания, биоп.
ритмы и т.д. К группам риска в Ф. относят больных поэпшого и детсхого возраста, беременных и больных с заболеваниями выделит, органов. Ф. наряду с фврмакодинамикой (изучает действие лек. в-ва на организм) позвашет выработать основы рациональной тактики лек. лечения. Лам» С»лососи В.ГБ, Фироои А.А., Филос В.А,Ф»рмсвмивстикс, М., 1980; Л си ив К М., К р ми о с Ю. Ф., Биотриикформсиис иск»уст»свив свисс»и, М., 1981; Холодов Л.в'., Якослс ° В.Ц, Ховииосскв ф»рмсвивисивс, М» 1985; 1Э с 8 и с» 1 П., Рсиасиииовс оГ аэвсс1 рвсииссоыисвсс, Ни»швеи 1975.
Л. В. Хао»5»а, Д А. Гоуова. ФАРМАДЕВТЙЧЕСКАЯ ХЙМНЯ, изучает способы получения лекарсиминнмх сресгслв, их биол. жтивносп, физ. и хим. св-ва, а также методы качеств. и количеств. анализа, Оси. проблемы Ф. хл получение биологически жтивных в-в и их исследование; вьивпеиие закономерности между строением и биол. жтивностью хим. соедп совершенствование оценки качества лек. ср-в длэ обеспечения их мжс. терапевтич.
эффективности и безопасности; исследование и ршработка методов анализа лек. в-в в биол. объектах дла токсикопопгч. и жолого-фармацевтич, мониторинга. Ф.х. тесно связана со спец. дисциплинами, такими, как технолопш лек. форм, фармакоптозив (изучжт лек. сырье растит. и животного происхоэшсния), органиэация и жономика фармации, и входит в комплекс дисциплин, формирующих базовое фармацевтич.
образование. Применение хим. в-в в качестве лек. ср-в осущеспиэлось уже в античной и средневековой медицине (Гиппократ, Гален, Авиценна). Возникновение Ф. х. обычно свазывают с именем Парацельса (способствовал внедрению хим, препаратов в медицину) и последующими открытиями лечебного действия мн. хим, соед. и элементов (К. Шееле, Л. Воклен, Б. Куртуа), а также с работами М.В. Ломоносова и его школы по способам получения и методам исследования качества лек. ср-в.
Формирование Ф, х. кэх науки относят ко 2-й пол. 19 в, К этапным периодам развития Ф. х. следует отнести 90-е гг. 19 в. (получение аспирине, фенацетина, барбитуратов), 1935 — 37 (применение сульфаниламидов), 1940-42 (открытие пенициллина), 1950 (психотропные препараты группы фенотиазина), 1955-60 (полусинтетич, пенициллины и позже цефалоспорины), 1958 (()-апреноблокаторы) и 80-е гг.
(антибактериюгьные препараты группы фторхинолонов). Предпосылками для поиска лек. ср-ва обычно служат данные о биол. жтивности в-ва, схожести его структуры с биогенными физиолопгчески жтивными в-вами (напр., разя. метаболитами, гормонами). Иногда лек, ср-ва удается получать модификацией биогенных соед. (напр., стероидньгх гормонов животных) или благодаря исследованию в-в, чуждых человеческому организму (напр., производные фенотиазина и бензодиазепина). Сиитетич, в-ва получают путем орг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
