И.Л. Кнунянц - Химическая энциклопедия, том 3 (1110089), страница 101
Текст из файла (страница 101)
мутации получеаы в 1925 Г.А. Надсеном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 Г. Меллер получил мутация у дрозофилы действием рентгеновских лучей. Способность хнм. в-в вызывать мутация (действием иода на дрозофилы) открыта в 1932 В. В.
Сахаровым. М. хямическве. Различают М. прямого действиа — саед., еакц. способность к-рых достаточна лля хим. моднфикацяи НК, РНК и нек-рых белков, и промутагены-в-ва, к-рые сами по себе ипертяы, но превращ. в организме в М. (в осн. в результате ферментативпого окисления системой микросомньи многоцелевых оксидаз). Последние часто называют «конечными» М. Так, немутагениый 1,2-бензопирен (бенуа(а)пирея) В организме окисляетса до 7,8-днгидрокси-9,10- эпокси-7,8,9,10-тетрагндро-1,2-беязопнрсна, один из стереоизомеров к-рого обладает мутагенной, а также канцерогенной активностью: МУТАГЕНЫ 151 0 НН, в .~'.вв К 1 К 8 СС,Н, 1 вбз ) з,:) Д К и Ч Синтез новой ннтв ДНК иа ДНК-матрице, содержащей 7-алкялгуаняновые звепьа, проходит без ошибок и мутаций не возникает. Напротив, поливуклеотид, синтезированный яа матрице, содержащей О-алкилнр.
звенья, содержит ошибочно включенные пуриновые я пиримидиновые основания. С возрастанием способности к О-алкилированню у простейших алкилнрующнх агентов возрастает канцерогенная актнвяосвь. Муз'ацяи, возннКащщна Пря дЕйстВИи Метнлметансульфоната, пе алкилнрующего оаповапив ДНК по атому О, 294 пптрозо-1ч'-пнтрогуаняднны, явяающвеея, по-впднмому, папб, активяымн пз известнык М. Эти саед. свми по себе лишены алкилирующих св-в, но при нх гндролитич.
распаде образуются активные алкилдиазогидроксндм (иногда считают„что образуются свой. алкнлкарбкатионы, что менее вероятно). Электр оф. реагентами являются также подавляницее большинство конечных М., образующяхся из сннтетнч. и прир. в-в. Пример последних — глюкозид циказин (В-П-глюкозид метилазоксиметанола), к-рый под действием ферментов трансформируется в метнлднвзогидроксид, Механизм мутагенного действия простейшсх алкялпрующих агентов довольно хорошо азучен. Харакгер повреждений ДНК при воздействии этих агентов м.б. предсказан с помощью ф-лы Сесна — Скоттас 18(1с/lс ) = в и где )с-константа скорости бпмолевулярной р-ции алкилнрующего агента с нуклеофилом; )са-константа скорости бимолекулярной р-ции алкилирующего агента с водой, выбранной в качестве стандарта; л — константа, характеризующая нуклеофильность субстрата; в — мера чувствительности скорости р-ции к изменению л.
Из ф-лы следует, что при влкилированин биополимеров, именипих песк. иуклеоф. центров, дола продуктов алкилирования центра с низкой нуклеофильиостью должна быть выше при действии агента с низкой константой в. Наиб. нуклеоф. центр в молекуле ДНК-положение 7 в гуанине. Поэтому диметнлсульфат и метилметансульфонат (в соотв. 0.9 и 0,86) алкилируют ДНК в осн.
по этому положения !см. ф-лу 1; везде К вЂ” цепь ДНК), а выход продуктов алкпзированиа центров с меньшей нуклеофильностью мал Прн действии на ДНК этилметансульфоната и Х-нитрата-ХУметилмочевнны (в соотв. 0,67 и 0,42) дола 7-алкялгуанива в общем выходе продуктов алкилнрованпя снижается н возрастает вклад продуктов алкилированпа центров с низкой нуклеофильностью-межнуклеотсщных фосфатвых групп и атомов кислорода в основаниях. При алкилированни ДНК Х-иитрозо-Х-этнлмочевиной (в ок. 0,26) оси.
продукт р-цпи — алкилнр. остатки фосфорной к-ты и О-алкилир. основания: Ос-этилгуанин (П), Оз-этисшнтозин (1Щ О'- и Ое-эгилтимнны (соотв. 1У и У). 152 МУТАГЕНЫ явлюотся следствием ошибок работы ферментов клетки, восстанавлнваницих исходное (неизмененное) состояние ДНК. Спектр повреждений ДНК при действии вуклеоф. мутвгенов (гнцроксиламин, О-метвлгидроксиламин, гидраэины, бисульфнт Ха) значительно уже. В осн. зто моднфикация цитознна, направление и механизм к-рой иллюстрирует след.
схема: ХВ Н,)Ч „ СН 01ЧВ 1 й й й ВНОСВ Др. нуклеоф. агенты реагируют аналогично, но константы скорости отдельных стадий могут существенно меняться. Особенность действия бисульфита на ДНК вЂ” замена цитозиновых звеньев на урапильные в результате дезаиминнрования цитоэина по схеме: Нзы Н кензо, Х~н н о О 1 5Оз1яа й О 1 $0 Ха Ряд М, вызывают мутации, не свюываясь ковалентно с ДНК. Так, иек-рые гетерошгклич. соед.
(напр., ахрндни и его производные), обладающие жесткой плоской структурой молекулы, встраиваются (интеркалируют) между смежными, расположенными стопкой, парами оснований двойной спирали ДНК. В этом случае матричный синтез на ДНК протекает с ошибками. В сиитезируемой нити ДНК оказывается на один нуклеотнд больше пли меньше обычного н возникают мутации. Особый класс М. составляют соед., представляющие собой аналоги оснований ДНК-5-галогеиурацилы, 2-аминон б-метиламннопурипы и др.
Галогенурацилы включаются в ДНК при матричном синтезе вместо тимина, 2-аминопурин-вместо аделина. Вследствие различий в положении кетоенольиого равновесия у тимина и галогенурацилов (ирн включении последних в ДЙК) увеличивается частота ошибочных спарнванвй оснований и возникают ошибки при репликацин. Существуют такие М., ингибнрующие снитез предшественников ДНК.
Мишень таких М;ферменты, синтезирующие компоненты ДНК. Считается, что в результате подавления синтеза предшественников происходит замедление пли даже остановка синтеза ДНК. В этик условиях повышается вероятяость того, что репликац. снстема клетки может пропустить отсутствующий нуклеотид, либо включить 295 О К 1 й й Возбужденная двойная связь способна также присоединять нуклеофилы с образованием, литр., нестойкого гидрата тимина: О М ~011з 29б вместо отсутствующего нуклеотида другой, ошибочный; следствие обоих событий-мутация. Мутагенные и канцерогенные св-ва хим. в-в тесно связаны между собой.
Поэтому выявление возможных М. в окружающей среде, испытание на мутагеиность продуктов иром. синтеза (красители, лек. ср-ва, песпщнды и др.) — важная задача совр. генетики. Разработаны тест-системы для экспресс-обнаружения М. Наиб. часто используют тест Б. Эймса и его модификацвн. Для их осуществления используют специально полученные штаммы бактерий Байпопе!1а 1ур(пшпппш, к-рые не способны синтезировать гнстидин иэ-за генетич. нарушений. Этот штамм поэтому не может расти в среде, в к-рой отсутствует зта аминокислота.
Др. его особенность — способность в результате обратной мутации приобретать исходную способность синтезировать гистидин из обычных предшественников (ХНз и др.). Частота обратных мутаций заметно увеличиваетса под действием М. я может служить критерием их активности. В тестах используют лишенную гистидина питат.
среду, в к-рую добавляют экстракт из печени крыс, содержапщй ферменты эндоплаэмзтнч. ретикулума, способные превращать в-во в мутагенную (канцерогенную) форму. В случаях, когда в-во обладает мутагсипой активностью, наблюдаетсв активный рост коло- шШ бактерий. Время тестирования — ок. 24 ч (на тестирование с использованием эксперим, животных затрачивается 2-3 года).
М. фювчеснве. Мутации при действии физических М. возникают так же, как и при действии М. химических. Вначале возникает первичное повреждение ДНК. Если оно не будет полностью исправлено в результате репарации, то при послед. реплихатнвном синтезе ДНК будут возникать мутапин. Специфика мутагенеза (процесса возникновения мутаций) при действии физ. факторов свюана с характером первичных повреждений генома, вызываемых ими. Подробно юучены повреждения ДНК, возникающие в резутьтате действия электромагн. излучения разной длины волны. Электромагн. излучение с длиной волны больше 300 им не поглощается ДНК, однако в нек-рых случаях может оказывать мутагснное действие, механизм к-рого захлючается в поглощении кванта света молекулой сенснбилизатора и передачей энергии возбуждения на ДНК.
При действии света с длнной волны 200 — 300 вм (Х„,м поглощения ДНК 200 нм) происходит поглощение квантов света хромофорньлш группами ДНК (пуриновые и пиримидиновые основания) и переход последних в возбужденное состояние. В обоих случаях б.ч.
поглощенной энергии рассеивается и основания ДНК возвращаются в исходное, невозбуждениое, состояние, но часть возбужденных оснований подвергается фотохпм. траисформаппи. В наиб. степени это относнтса к тимину, остальные основания более устойчивы. Энергия излучения, поглощенная тимином, локализуетсв в осн. на двойной свюи цикла; следствием этого явллетсв образование в составе ДНК димеров: КН~ КН+ -еК'+ Н+ -е 0 0 1 О НН С С-СН, С СНО О ! й 0 3,снэ О Н ОНН СНг803 ' (ч3Нэрь СНг503Н )6рр.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
