Новые серосодержащие терпиридины с расширенной системой сопряжения и их координационные соединения с родием и рутением (1105638), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Рутений-содержащий фрагмент, всвою очередь, обеспечивает молекуле требуемые фотофизические свойства – способностьпоглощать свет в видимой области. В ходе работы было установлено, что соединение LX(схема 26), имея в своей структуре три объёмных заместителя, связывается с молекуламикольцевой плазменной ДНК серии pUC18 наихудшим из исследованных соединенийобразом.
Два других соединения, связываются с ДНК прочнее, чем цисплатин. Далее вработе проводились исследования по фоторасщеплению молекул ДНК, и былоустановлено, что в образце с комплексом LX процент не изменивших структуру молекул32ДНК был наибольшим, то время как наибольшее количество расщеплённых молекулоказалось в образце с соединением LIX.Следствием способности рутений- и родий-терпиридиновых комплексов ксвязыванию с молекулами ДНК оказывается возможность получать на их основецитостатические и цитотоксичные препараты – перспективные противораковые средства.Так, в работе [123] было продемонстрировано, что комплекс Rh(tpy)Cl3, связываясь с ДНКнаиболее прочно из представленных в работе образцов, показывает одно из лучшихзначений цитостатической активности на клетках карциномы серии HCV29T. Наилучшийже результат (ID50 ниже, чем у цисплатина) проявило соединение [Rh(tpy)2(Him)]Cl3*3H2O(Him = имидазол), показавшее при этом средний результат в эксперименте по связываниюс ДНК.Исследования, проведённые в работе [224], показали возможность реакцийRu(tpy)Cl3 с единичными нуклеотидами и его связывания с ДНК телячьего тимуса.
Такжев работе изучалась цитотоксичность этого комплекса на клеточной линии L1210 мышинойлейкемии. Было установлено, что ID50 (Ru(tpy)Cl3) примерно на полпорядка ниже, чем укарбоплатина, и примерно в четыре раза выше, чем у цисплатина.Интересное сочетание способности к связыванию с ДНК и цитотоксическихсвойств в одной молекуле представлено в работе [130]. Её авторами исследовались монотерпиридиновые комплексы рутения, три оставшихся положения в координационнойсфере которых были заняты тремя молекулами ацетонитрила, хлорид-ионом и двумямолекулами ацетонитрила или тремя молекулами 5-цианоурацила (5CNU), являющегосяингибитором катаболизма пиримидина.
Обнаружено, что связывание с ДНК возможнотолько после облучения этих комплексов, т.е. после лигандного обмена двух аксиальныхмолекул на воду. Далее проводились исследования цитотоксической активности на клеткахрака серии HeLa; было показано, что [Ru(tpy)(MeCN)3](Cl2) не проявляет заметнойактивности ни в темноте, ни после облучения светом, в то время как [Ru(tpy)(5CNU)3](Cl2)проявляет её после высвобождения молекул 5-цианоурацила, вызванного световымоблучением.Возможность взаимодействия комплексных соединений с молекулами ДНК, повидимому, позволяет им сочетать цитотоксичесие свойства с противовирусными.
Так вработах [38,39] описаны лиганды, в состав которых входили пуриновый [38] и 7-деаза2'-деоксиаденозиновый фрагмент [39], а также комплексные соединения рутения с бистерпиридиновым и трисбипиридиновым окружением на их основе. Далее изучалисьантивирусная активность этих соединений – ингибирование субгеномного репликонавируса гепатита С и цитотоксичность по отношению к серии клеток печени Huh-7. Было33установлено, что комплексы с пуриновым фрагментом в лиганде обладают худшейантивирусной активностью, чем исходные лиганды. Их ЕС50 на 1-2 порядка превышаетаналогичные показатели соответствующих лигандов, причём бис-терпиридиновыйкомплекс рутения оказался менее активным по сравнению с бипиридиновымикоординационными соединениями.
При этом СС50 бис-терпиридинового комплексаоказалась ниже, чем у лиганда. При переходе к терпиридину, содержащему 7-деаза2'-деоксиаденозиновый фрагмент, СС50 на три порядка превышает аналогичный показательлиганда, и ЕС50 также возрастает, становясь при этом средним в ряду ЕС 50 исследованныхрутениевых комплексов.К другим видам биологической активности рутений-терпиридиновых комплексовможно отнести их антибактериальную и антигрибковую активность.
В работе [40] описанасерия из четырёх бис-терпиридиновых комплексов рутения (схема 30) и исследованы ихактивности на группе патогенных бактерий и грибков.2+NNNRuNOOR1CH2NNR 2 (PF6)2LXI, R1 = CH3, R2 = CH2OC(O)C(CH2)CH3, [40],LXII , R1 = H, R 2 = CH2OC(O)CH=CH2, [40],LXIII, R1 = CH 3, R2 = CH3, [40],LXIV, R1 = CH 3, R2 = OCH3, [40].Схема 30. Комплексы, проявляющие антимикробную и антигрибковую активность.Антибактериальная активность соединений LXI-LXIV была изучена на колонияхграм-отрицательных бактерий: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis иPseudomonas aeruginosa.
Лучшие результаты, т.е. наименьшее значение минимальнойингибирующей концентрации (MIC), показали соединения LXIV, MIC которого на всехкультурах ниже аналогичных показателей тетрациклина в 1,25-1,5 раза, и LXIII, MICкоторого ниже тетрациклина для Escherichia coli, Proteus mirabilis и Pseudomonasaeruginosa.
Показатели MIC LXI и LXII в большинстве случаев оказались хуже, оставаясьпри этом сопоставимыми по порядку величин (несколько десятков мкг/мл). Исследоваласьактивность соединений LXI-LXIV на культурах патогенных грибков: Curvularia lunata,Fusarium oxysporum, Fusarium udum, Macrophomina phaseolina и Rhizoctonia solani.Результаты данной группы экспериментов оказались менее однородными. Так дляR.
solani, M. phaseolina и F. oxysporum есть 1-2 соединения из серии LXI-LXIV, чья MIC в1,5-2 раза ниже, чем для коммерчески доступного фунгицида карбендазима. Для F. udumтолько показатели LXIII оказались сопоставимыми с аналогичными характеристиками34карбендазима, показатели остальных комплексов его заметно превышают. Для C. lunataMIC карбендазима равна 8 мкг/мл, а MIC LXI-LXIV лежат в интервале 8-11 мкг/мл, издесь лучший результат принадлежит соединению LXIII.Антибактериальная активность исследовалась также для рутений-терпиридиновыхкомплексных соединений, «второй» лиганд которых был производным 2,2'-бипиридинаили 1,10-фентролина.
В работе [42] кроме взаимодействия с ДНК изучалась такжеантибактериальная активность координационных соединений рутения на группе грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, и грамотрицательных: Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli.
Во всехслучаях активность лигандов оказалась ниже активности комплексов, а активностькомплексов ниже активности пефлоксацина.В работе [225] описаны биядерные терпиридиновые комплексы рутения и иридия,металлические центры которых были соединены посредством 4-метил-4'-[(4'-метил2,2'-бипиридин-4-ил)алкил]-2,2'-бипиридинов с длинами алкильных линкеров в 7, 12 и 16метиленовых звеньев. В координационную сферу этих комплексов входили также2,2':6',2''–терпиридин и хлорид-анион.
В качестве объектов исследования антимикробнойактивности были выбраны грам-положительные бактерии: Staphylococcus aureus,метицилин-резистентныйStaphylococcusaureus(MRSA),играм-отрицательные:Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Входе работы были установлены не толькоминимальныеингибирующиеконцентрациииспытуемыхсоединений,ноиихминимальные бактерицидные концентрации (MBC). Было установлено, что для всехпатогенных культур наилучшие показатели продемонстрировал бис-рутениевый комплекс,содержащий хлорид-анионы, с длиной линкера в двенадцать метиленовых звеньев. Егозначения MIC и MBC оказались наименьшими как внутри гомологов, так по сравнению срутений-фенантролиновыми и различными иридиевыми комплексами.Таким образом, координационные соединения родия и рутения с терпиридиновымилигандами обладают рядом важных с точки зрения возможности практическогоиспользования их химических, физических и биологических свойств.
В то же время,имеющиеся в литературе данные о рутениевых и, в особенности, родиевых комплексахсеросодержащих терпиридинов крайне ограничены, что делает актуальной задачуразработки методов получения и исследования подобных координационных соединений.353. Обсуждение результатовЦелями настоящей диссертационной работы явились:а) разработка методик синтеза и получение ряда производных 2,2':6',2''–терпиридинасразличнымитерминальнымисеросодержащимифункциональнымигруппами(сульфидными, тиольными и дисульфидными, тиоацетатными и тионными);б) изучение реакций комплексообразования полученных терпиридинов с солямирутения и родия, разработка методов получения моно- и бис-терпиридиновыхпроизводных Ru(II) и Rh(III);в) изучение физико-химических и биологических свойств полученных комплексов.3.1.
Синтез лигандов.3.1.1. Синтез исходных терпиридинов. Для получения серии 4'-арилзамещённых2,2':6',2''–терпиридиновпослеанализалитературныхданныхбылавыбранатрёхкомпонентная модификация реакции Крёнке (см. разд. 2.1.1.). Данная методика былавыбрана нами в силу своих экспрессности и достаточной эффективности. В качествеисходных соединений для этой реакции, в основном, были использованы коммерческидоступные пара-замещённые бензальдегиды. Также в качестве исходного соединения былполучен 4-(трет-бутилтио)бензальдегид 1 по реакции нуклеофильного ароматическогозамещения между пара-нитробензальдегидом и трет-бутилмеркаптаном [226] (схема 31).ONO2(CH3)3CSHK2CO3, ДМФА, 80 oCOS1, 72%.Схема 31.
Синтез исходного 4-(трет-бутилтио)бензальдегида.Синтез терпиридинов 2-7 проводился в спиртовом растворе КОН в присутствииводного аммиака при комнатной температуре в течение двух суток (схема 32).RRKOH, NH 3*H2O,EtOH+NOONNN2, R = H, 26%,3, R = SCH 3, 23%,4, R = SC(CH 3)3, 25%,5, R = CH3, 65%,6, R = NO2, 20%,7, R = OCH3, 67%.Схема 32.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
