Диссертация (1091892), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Среди них основнымибыли три метода синтеза:581. МПК по Линдсею в мягких условиях в среде хлорорганических растворителей [34].2. Модифицированный метод МПК по Адлеру в смеси органических растворителей[23].3. Метод МПК в водно-мицеллярной среде [37].В ходе работы была установлена применимость этих трех методов к получениюамфифильных порфиринов с различным набором активных групп, полярных инеполярных заместителей, а также предложены возможные пути модификации иоптимизации данных методик. В качестве основной синтетической стратегии получениязамещенных порфиринов было выбрано использование в МПК функционализированныхбензальдегидов. Преимущества этого подхода к получению несимметрично замещенныхпроизводных порфиринов очевидны: существенно упрощается схема синтеза, облегчаетсявыделение целевых продуктов, что позволяет направленно получать порфирины строенияAB3, достигаются высокие выходы целевых амфифильных порфиринов с различнымифункциональными группами. Химическая стабильность и высокая растворимостьдлинноцепных производных порфиринов в органических растворителях открываютвозможности последующей функционализации молекулы и облегчают процедуру очисткицелевых продуктов.
Выбор конкретного метода, в конечном итоге, определяетсярасположением и природой мезо-арилзаместителей. Исходные бензальдегиды с остаткамивысших жирных спиртов были получены по разработанному в нашей лаборатории методу[133].3.1.1. Синтез аминосодержащих мезо-арилпорфириновАминогруппа открывает пути к дальнейшим химическим модификациям молекулыпорфирина, а также к получению различных порфириновых конъюгатов. Синтезпорфиринов, содержащих аминогруппу, обычно серьезно затруднен ввиду низкихвыходов,неустойчивостиисходныхкомпонентов,ихплохойрастворимости.Аминопорфирины прямым синтезом обычно получаются с низкими выходами из-засклонности аминобензальдегидов к полимеризации в условиях проведения МПК в кислойсреде. В литературе описан прямой синтез тетракис-(4-аминофенил)порфирина с выходомоколо1%[16].Однимизнаиболеераспространенныхметодовполученияаминопорфиринов является метод нитрования ТФП дымящей азотной кислотой [17, 18] споследующим восстановления нитрогруппы дихлоридом олова в HCl [20].В связи с этим на первом этапе нами была исследована реакция нитрованиятетрафенилпорфирина (ТФП) в мягких условиях с помощью нитрита натрия в TFA по59методу, предложенному Luguya R.
et al. [19], и его последующее восстановлениедихлоридом олова в HCl. Время реакции составило 3 мин при избытке 3.5 экв нитританатрия. Были получены 5-(4-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирин (1) и 5,10-бис(4аминофенил)-15,20-дифенилпорфирин (2) с выходами 55 и 43%, соответственно. Ксожалению,нитрованиедлинноцепного5,10,15-трис(4-додецилоксифенил)-20-фенилпорфирина протекало значительно труднее.В связи с этим нами был проведен поиск более эффективных методик синтеза наоснове трех альтернативных синтетических подходов к проведению МПК: по методуЛиндсея, по модифицированному методу Адлера, МПК в водно-мицеллярной среде(схема 1) [134].
В табл. 1. представлено сравнение соответствующих выходов реакций.МПК по методу Линдсея.Длясинтезанесимметричных5-(4-аминофенил)-10,15,20-триалкоксифенил-порфиринов первоначально использовали метод смешанно-альдегидной конденсации 2-хальдегидов с пирролом в стехиометрических количествах, проведенный по стандартнойметодике Линдсея с использованием BF3•OEt2 в качестве катализатора с последующимокислением образующегося порфириногена с помощью DDQ (Схема 1). В результатеконденсации пиррола с 4-ацетамидобензальдегидом и 4-алкоксибензальдегидом всоотношении 4:1:3 образуется смесь из шести порфириновых продуктов: AB3, цис- итранс-A2B2, A3B и B4, где А – это 4-ацетамидофенильный заместитель и B – 4алкоксифенильный. После хроматографической очистки реакционной смеси был полученцелевой моно-ацетамидозамещенный порфирин с выходом 5%.
Низкий выход продукта вданном случае может быть объяснен недостаточно хорошей растворимостью пацетамидобензальдегида в дихлорметане, так как условие растворимости в дихлорметанеявляется одним из лимитирующих факторов в МПК по методу Линдсея.МПК по модифицированному методу Адлера.С целью повышения выхода амфифильных порфиринов 3a-f впервые былаиспользована МПК по модифицированному методу Адлера [23], подобраны оптимальныеусловияеепроведенияипоследующейобработки.Конденсациюп-ацетамидобензальдегида, п-алкоксибензальдегида и пиррола в стехиометрическихсоотношенияхосуществляликислота/уксуснаявсмесикислота/нитробензолкипящих(2:1:1).Длярастворителейочистки–пропионоваябылаиспользованаколоночная хроматография на силикагеле.
Таким способом был получен ряд соединений:5-(4-ацетамидофенил)-10,15,20-трис(4-н-алкоксифенил)порфирины3a-fсалкоксильных заместителей n=6, 8, 10, 12, 14, 16 с выходами 11-13% (Схема 1).60длинойСхема 1.Реагенты и условия: i – BF3•OEt2, CH2Cl2, DDQ; ii – C2H5COOH, CH3COOH, C6H5NO2; iii – H2O, SDS, HCl,DDQ, iv – HCl, ТФК, ΔT, 80°С.МПК в водно-мицеллярной среде.Синтез серии амфифильных порфиринов 3a-f был также осуществлен в водномицеллярной среде согласно методу, предложенному Bonar-Law R.
P. [37]. В данномслучае роль мицелл заключается в концентрировании реагентов; они подобныреакционным «микроконтейнерам», которые сдвигают равновесие в сторону образованияцелевого порфириногена в обратимой реакции МПК, т.к. по мере роста цепиполипиррольныеинтермедиаты,болеегидрофобные,чемисходныереагенты,преимущественно накапливаются в гидрофобной области мицелл. Реакцию проводили вводном растворе додецилсульфата натрия (SDS), в качестве кислотного катализатораиспользовали 2%-ную соляную кислоту, окислитель – DDQ. Однако, использование этогопозволило получить целевые продукты с выходом лишь 4-5%.Табл. 1. Сравнение выходов порфиринов 3a-f для трех синтетических подходов.СоединениеВыход, 1*, %Выход, 2*, %Выход, 3*, %3a41153b41253c41353d51343e51243f6134611* МПК по Линдсею в мягких условиях; 2* МПК по Адлеру в смеси органических растворителей; 3* МПК вводно-мицеллярной среде.Таким образом, наилучшим при синтезе амфифильных порфиринов 3a-f оказалсямодифицированный метод МПК по Адлеру.
Подход отличается простотой исполнения,легкостью выделения и очистки продуктов.Для получения целевых порфиринов 4a-f ацетильную группу в производных 3a-fудаляли под действием TFA и соляной кислот при 80°С в течение 24 ч с выходом 90-95%(Схема 1). Использование щелочного гидролиза давало гораздо меньшие выходы приболее продолжительном времени реакции (выход 60%, время реакции 48 ч). Контроль запротеканием реакции осуществляли по данным 1Н ЯМР спектроскопии. Так, в спектрахсоединений 4a-f наблюдали исчезновение сигнала синглета от ацетильной группы. На Рис.2 приведен типичный вид спектров ацетильного предшественника 3d и аминопорфирина4d.
Выходы целевых порфиринов 4a-f с учетом всех стадий составили 10-12%.Рис.2. Сравнение 1Н ЯМР спектров соединений 1d и 2d.На основе соединений 1, 2, 4a-f по стандартным методикам были полученыцинковые, кобальтовые, никелевые и медные металлокомплексы 1-2a-d, 5-8a-f свыходами 85-95% (Схема 2). Индивидуальность и химическую структуру полученныхсоединений 1, 2, 3-8a-f подтверждали данными ТСХ, ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии иMALDI-TOF масс-спектрометрии.Схема 2.62ORORNH NNiORH2NH2NN HNNORMNNOROR4a-fR= (CH 2)nCH3n=5 (a), 7 (b), 9 (c), 11 (d), 13 (e), 15 (f)M= Zn (5), Co (6),Ni (7), Cu (8)5-8a-fРеагенты и условия: i – ацетаты металлов, CH2Cl2/MeOH.В MALDI-TOF масс-спектрах порфиринов 3a-fR1имеются характерные пики молекулярных ионов.
Нарис.3 представлен масс-спектр соединения 3а. В ИКNNспектрах соединений 3a-f имеются полосы валентныхNR2MR4Nколебаний C=O - амидной группы (NH-СOCH3) при1595-1600 см-1 и валентные колебания простой эфирнойсвязи (arC-O-alkC) при 1252 и 1038 см-1. Для соединенийR31-2a-dR1 =NH2; R2=R3=R4=H (1)R1 =R2 = NH2 ; R3=R4=H (2)M=Zn (a), Co (b), Cu (c), Ni (d)4a-fнаблюдаетсярасщеплениеполосвалентныхколебаний свободной NH2-группы при 3330-3400 см-1, атакже валентные колебания простой эфирной связи (ArOAlk) при 960 и 1241 см-1.Рис.3. MALDI-TOF масс-спектр соединения 3а.633.1.2. Синтез и модификация гидроксилсодержащих мезо-арилпорфириновИзвестно,чтосинтезлабильныхмезо-оксифенилпорфириновневозможноосуществить в условиях стандартной конденсации пиррола с бензальдегидами вкислотной среде в присутствии воздуха.
Широко используемым способом получения этихсоединений является гидролиз мезо-метоксифенилпорфиринов с помощью трибромидабора. Однако, данная схема имеет много недостатков: многостадийность, высокаястоимость деметилирующего агента, низкая растворимость промежуточных соединений и,как следствие, невысокий общий выход.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
