Диссертация (Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию), страница 10

В России на протяжении нескольких лет активно внедряютсянатализумаб и финголимод. Препараты для редкого внутривенного введения только началииспользоваться в России, широко опыта их применения пока нет.Натализумаб. Одним из основных препаратов ПИТРС второй линии являетсянатализумаб. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к молекулеадгезии α-4 интегрину, который отвечает за прикрепление лимфоцитов к эндотелию ипрохождению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) (Yu Y.

et al., 2013). Препарат снижаетспособность всех клеток крови проникать через ГЭБ, т.е. блокирует ГЭБ, снижая тем самымактивность реакций в ткани мозга. Клинико-МРТ эффективность натализумаба при РС быладоказана в нескольких рандомизированных контролированных исследованиях при сравнениикак с плацебо, так и с препаратами первой линии ПИТРС (низкодозным -ИФН-1а в/м) (PolmanC.

et al., 2006; Rudick R.A. et al., 2006; Kappos L. et al., 2007; Hutchinson M. et al., 2009). В этихклинических исследованиях частота обострений на фоне курса натализумаба снижалась на 68%,вероятность прогрессирования тяжести РС – на 42%. На фоне курса натализумаба количествоновых очагов на Т2-взвешенных изображениях снижалось на 82%, а новых очагов,накапливающих парамагнитный контраст – на 92% (по данным МРТ). У 37% пациентов на39фоне 2-летнего курса натализумаба вообще не было ни клинических, ни МРТ-признаковактивности РС (у 64% - нет клинической активности, у 57% - нет МРТ-активности).Натализумаб снижал активность воспалительного процесса при РС и при агрессивных формахРС и резистентности к инъекционным ПИТРС.

У пациентов с активным РС (не менее 2обострений за последний год до терапии и не менее одного активного Gad+-очага на МРТ)натализумаб уменьшал частоту обострений на 84%. Особенно значим противоспалительныйиммуномодулирующий эффект натализумаба при лечении агрессивного РС у детей (СиверцеваС.А. и соавт., 2014).В рамках клинических исследований наиболее часто среди нежелательных реакцийотмечалось острые реакции на фоне введения препарата внутривенно. Острые реакциигиперчувствительностиобычновозникаливтечениеодного-двухчасовотначалавнутривенного введения у порядка 5% больных, тяжелые реакции гиперчувствительностиотмечены у 1% (Kappos L.

et al., 2007). Использование препарата в повседневной практике былоприостановлено после сообщения о первых случаях прогрессирующей мультифокальнойлейкоэнцефалопатии (ПМЛ) из-за активации инфекции JC-вирусом (вирус Джона Куннингема)на фоне курса натализумаба, особенно в сочетании с препаратами -ИФН, что затем былокатегорически запрещено (Kleinschmidt-Demasters B.K. & Tyler K.L., 2005; Langer-Gould A. &Steinman L., 2006; Derfuss T. & Kappos L., 2017). При ПМЛ вирус поражает олигодендроциты,приводя к диффузной демиелинизации (Major E., 2010). Развитие ПМЛ ранее было описано упациентов с выраженным иммунодефицитом, в частности у больных СПИДом и на фонеактивной иммуносупрессивной терапии после пересадки органов и тканей.

Развитие ПМЛ неявляетсяспецифичнымдлянатализумаба.СлучаиПМЛотмеченыу пациентовсиммунодефицитами после использования курса кортикостероидов, цитостатиков и другихиммуносупрессоров (Melis M et al., 2015). При этом отмечается диффузная неуклоннаявоспалительная демиелинизация с формированием сливных очагов в белом веществе большихполушарий, реже в других отделах ЦНС. Потребовались дополнительные исследования,оценившие риск развития ПМЛ на фоне терапии натализумабом. Разрешение на использованияпрепарата было восстановлено с жестким предостережением о высоком риске развития ПМЛкак нежелательного осложнения (Bloomgren G.

et al., 2012; Sоrensen P.S. et al., 2012; Plavina T. etal., 2014). Сейчас препарат получает уже более 170000 пациентов во всем мире (Singer B.A.,2017).На сегодняшний день четко разработан план управления риском развития ПМЛ на фонекурса натализумаба. Он оказался минимальным (менее 0,11 случаев на 1000 пролеченныхпациентов) при отсутствии антител к JC-вирусу (серонегативные) до начала лечения имаксимален – при длительном использовании препарата (более 2-х лет) у серопозитивных40пациентов, особенно имеющих в анамнезе курсы иммуносупрессоров (до 8,1 случая на 1000пациентов) (Bloomgren G.

et al., 2012; Sоrensen P.S. et al., 2012; Fox R. & Rudick R., 2012). Курснатализумаба рекомендуется немедленно прекратить, если выявлены клинические или МРТпризнаки, подозрительные в плане развития ПМЛ. В России с 2010 до 2017 год препарат ужеполучило более 800 больных (длительность курса от 1 до5 лет) (Бойко А.Н. и соавт. 2014, 2015).Ни одного случая ПМЛ в нашей стране пока не зарегистрировано, что может быть связано сжестким подбором пациентов (нельзя назначать препарат при наличии иммуносупрессии ванамнезе), все-таки относительно небольшим количеством больных и малой длительностьюкурса лечения.Таким образом, натализумаб является препаратом второй линии для лечения РС, приназначении которого лечащий врач должен оценивать соотношение пользы данной терапии ивозможного риска для каждого пациента (Давыдовская М.В., 2011; Давыдовская М.В.

и соавт.2016). Согласно рекомендациям Всероссийского общества неврологов, терапия натализумабомдолжна осуществляться только в качестве монотерапии и только у двух групп пациентов:1.Пациенты, у которых полный и адекватный (не менее 1 года) курс лечения β-ИНФ или ГА не оказал терапевтического эффекта. То есть, на протяжении последнего года нафоне полного и адекватного курса терапии пациенты должны иметь, по меньшей мере, однообострение, и наМРТ головного мозга выявляться, по меньшеймере, девятьгиперинтенсивных очагов на T2-взвешенных изображениях или, по меньшей мере, один очаг,накапливающий гадолиний.

К группе «не отвечающей на терапию» также могут быть отнесеныпациенты, у которых на фоне терапии не изменилось либо увеличилось количество обострений,либо больные, перенесшие более тяжелые обострения по сравнению с предыдущим годом. Кэтой группе могут быть отнесены также пациенты, прекратившие терапию β-ИНФ по причиненепереносимости.2.Пациентысозлокачественным,быстропрогрессирующимремитирующим рассеянным склерозом. Под этим понимаюттяжѐлымналичие двух или болееинвалидизирующих обострений в течение одного года, и выявление на МРТ головного мозгаодного или более накапливающих гадолиний очагов, или значительное увеличение количестваочагов на T2-взвешенных изображениях по сравнению с более ранними МРТ.

К этой группемогут быть отнесены пациенты, как ранее не получавшие ПИТРС первой линии, так ипациенты, получающие в настоящее время или недавно получившие любую другуюодобренную иммуномодулирующую терапию.Назначается препарат длительно по 300 мг внутривенно один раз в 4 недели. ТерапияНТЗБдолжнаназначатьсяипроводитьсяподпостояннымконтролемврачей,специализирующихся на диагностике и лечении РС, прошедших специальное обучение, а также41при условии возможности незамедлительного проведения МРТ при подозрении на развитиеПМЛ.Имеются пациенты, резистентные к курсу натализумаба.

У около 10% пациентов этоможет быть связано появление нейтрализующих антитела (НАТ). Наличие антител былосвязано с повышенным риском развития острой постинфузионной реакции и со снижениемэффективности лечения из-за связывания препарата и снижения его концентрации в сыворотке.Поэтому мониторинг уровня антител к натализумабу каждые 3 месяца является обязательнымдля каждого пациента, принимающего препарата более 6 месяцев (Попова ЕВ и соавт. 2015).Финголимод. Другим активно используемым препаратом второй линии ПИТРС являетсяфинголимод (FTY720) – химически модифицированное производное грибкового токсинамириоцина, метаболита гриба Isaria sinclairii. Финголимод в России и странах Европейскогосоюза разрешен к использованию при ремиттирующем РС как препарат второй линии (EuropeanMedical Agency 2012, Бойко АН 2012) и активно используется уже более 5 лет.Финголимод является агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата (S1Р) на поверхностилимфоцитов, вызывает интернализацию этих рецепторов с последующим снижениемколичества S1Р рецепторов на поверхности клеток.

S1Р рецептор необходим для миграциилимфоцитов из вторичных лимфатических органов (лимфатические узлы, селезенка,лимфатическая ткань слизистой) в кровоток и затем – в орган-мишень (при РС – в мозг).Затрудняется выход из лимфоузлов именно «необученных» клеток и Т17-клеток, которыеучаствуют в поддержании хронического аутоиммунного процесса (Ingwersen J. et al., 2012).Поэтому предполагается, что иммунный ответ на инфекционные возбудители сильно непострадает.

Выход из лимфоузлов ограничен преимущественно для Т17-клеток и незрелых Тклетки, которые могут быть активированы при срыве толерантности, что существенно снижаетактивность аутоиммунных процессов (Chun J & Hartung H-P., 2010). С другой стороны, активнообсуждается иммуномодулирующая активность финголимода непосредственно в ткани мозга,не связанная с периферическими эффектами. Получен ряд данных, указывающих навозможность препарата, проникающего через ГЭБ, связываться с глиальными клетками инейронами, снижать уровень антиген-представления и подавлять аутоиммунные реакции in situ(Mehling M.