Диссертация (Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию), страница 8

и Елисеева Д.Д., 2009; Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт.2015; Бойко А.Н. 2015; Doshi A. & Chataway J., 2017).Выбор препарата основан на анализе особенностей течения и тяжести клинико-МРТпроявлений РС на момент осмотра, а при повторных обращениях – с учетом результатовпредшествующего лечения, наличии сопутствующих проявлений и потенциальных побочныхэффектов, а также на опыте и знаниях невролога. Например, при наличии депрессии илиспастического повышения тонуса иногда более предпочтителен выбор в пользу ГА. Поэтому32решение вопросов о начале курса ПИТРС, контроле за его эффективностью и переносимостью,как правило, находится в компетенции специализированных неврологических учреждений центров или кабинетов РС (National Clinical Guideline Centre 2014).

В последнее времяпоявилась возможность использовать данные фармакогенетики для выбора β-ИФН или ГА припервичном обращении пациента (Kulakova O.G. et al., 2014; Tsareva E. et al., 2016).Если имеется позитивный результат лечения в виде существенного снижения частотыобострений, отсутствия прогрессирования инвалидности и новых очагов на МРТ головногомозга, что можно оценить уже через 6 месяцев наблюдения, то замена препарата на другой нежелательна и лечение следует проводить так долго, как долго его может переносить больной.Только в случае развития непереносимых побочных эффектов препарат следует отменять (для-ИФН вначале рекомендуется снизить дозу, при исчезновении побочных реакций – вернутьсяк полной дозировке препарата) (Karussis D. et al., 2006; Kita M., 2011; Гусев Е.И. и соавт., 2014).При отрицательном клиническом результате, т.е.

когда частота обострений не уменьшилась,имеетсясущественноепрогрессированиеинвалидностиилипереходкбыстромупрогрессированию РС без обострений – лечение рекомендуется признать неэффективным ииспользуемый препарат отменить и заменить на другой ПИТРС (горизонтальная иливертикальная замена). В последнее время все больше сторонников раннего перехода ко второйлинии ПИТРС (натализумаб, финголимод, алемтузумаб) при активном течении РС инеэффективности одного из препаратов первой линии (вертикальная замена), а так начала желечение агрессивных форм РС сразу с препаратов второй линии (Бойко А.Н., 2015; D'Amico E.et al., 2017).

Замена одного высокодозного -ИФН на другой не всегда оправдана, так как еслиимеется резистентность к одному из препаратов-ИФН, связанная с появлениемнейтрализующих антител (НАТ), то эти НАТ нейтрализуют и другой -ИФН, т.е. имеетсяперекрестная реактивность (Goodin D.S. et al., 2007).Препараты -ИФН представляют собой рекомбинантные бета-интерфероны человека, (ИФНб-1b) Препараты -ИФН отличаются по режиму дозирования и способу введения: -ИФН1b и -ИФН-1а подкожно (п/к) использует в высоких дозах при частом введении (высокодозные-ИФН), -ИФН -1а внутримышечно (в/м) – в относительно небольшой дозировке(низкодозный -ИФН). Все препараты показали свою эффективность в виде снижения частотыобострений (в большей степени высокодозные -ИФН) и замедлению прогрессированияинвалидности (несколько более отчетливо у низкодозного -ИФН), что подтверждаетсяпозитивнойдинамикойданныхМРТ.Высокодозные-ИФНназначаютсякакприремиттирующем РС, так и при вторично-прогрессирующем РС с обострениями, тогда какнизкодозный -ИФН и ГА – только при ремиттирующем РС (Paty D.W.

et al., 993, Johnson K.P.33et al., 1995; Jacobs L.D. et al., 1996; PRISMS 1998; Panitch H. et al., 2004; Traboulsee A. et al.,2017). В рамках длительных наблюдательных исследований была показана долгосрочнаяэффективность, удовлетворительная переносимость и безопасность препаратов, а такжепреимущество раннего начала леченияв сравнении с более поздним началом активноголечения (Boyko A.N. et al., 2016). Механизм действия этих препаратов связан с индукцией рядаантипролиферативных и иммуномодулирующих реакций, которые приводят к ингибированиюактивации лимфоцитов, а также к изменению в балансе цитокинов в сторону уменьшенияпродукции провоспалительных (Th1-цитокинов, в первую очередь ИЛ2 и ИЛ17) и увеличенияпродукции антивоспалительных цитокинов (Kovarik P.

et al., 2007). ИФН ингибируетэкспрессию молекул адгезии и матриксных металлопротеиназ (ММП), но увеличивает уровеньингибитора ММП - TIMP-1 и, следовательно, Т-клеточную миграцию (Jensen J. et al., 2005). Этообъясняет быстрое, выраженное и стойкое уменьшение количества активных очагов на МРТ,накапливающих контраст, на фоне курса лечения ИФН (The IFNB Multiple Sclerosis StudyGroup 1993, 1995; PRISMS 2001; Panitch H. et al., 2004; Traboulsee A. et al., 2017). Сейчас уженакоплен более чем 15-летней позитивный опыт использования препаратов ИФН при РС(Kappos L. et al., 2015), внедрены эффективные и безопасные отечественные аналоги этихпрепаратов (Касаткин Д.С. и соавт., 2016).Профиль побочных эффектов препаратов -ИФН включает локальные реакции в местахинъекций (очень редко – некроз кожи), комплекс гриппоподобных симптомов (повышениетемпературы тела, озноб, слабость, боль в животе, головную боль, миалгии, общеенедомогание), реже отмечают изменения уровня ферментов печени (повышение АСТ и АЛТ,щелочной фосфатазы), диспепсические явления, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию.Гриппоподобный синдром и местные реакции существенно влияют на качество жизнипациентов.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов, в первую очередьгриппоподобного синдрома, вводится период титрования дозы. При сохранении побочныхэффектов в начале курса длительность периода титрования возможно увеличить. Частотапобочных реакций выше в первые месяцы курса, они, как правило, легко купируются, но внекоторых случаях это может явиться причиной прекращения курса (Boyko A.N., 2010; СпиринН.Н. и соавт., 2015).Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов РС,перед началом терапии -ИФН, а также регулярно во время проведения лечения не реже одногораза в 3 месяца, рекомендуется проводить развернутый клинический и биохимический анализыкрови (активность АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы). Рекомендуется в 2 раза снизить дозупрепарата, если уровень АЛТ превысит в 5 раз внутригоспитальную норму, и постепенноувеличивать дозу после его нормализации. Терапию следует прекратить при появлении34желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

При ведении пациентов с анемией,тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоватьсяболее тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количестваэритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы. Также необходимо не менее1 раза в 6 месяцев контролировать уровень гормонов щитовидной железы в крови, особенно упациентов с указанием на наличие дисфункции щитовидной железы в анамнезе (Багирь Л.В. исоавт. 2009; Спирин Н.Н.

и соавт. 2015). Не рекомендуются к применению препараты -ИФНпри беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При выявлениибеременности курс лечения необходимо приостановить, сразу на момент регистрациибеременности (Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курсалечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза 2009). Учитываяпотенциальную возможность развития побочных эффектов у младенцев, находящихся нагрудном вскармливании, при необходимости применения -ИФН в период лактациинеобходимо прекратить грудное вскармливание (Amato M.P.

& Portaccio E., 2015).Большой проблемой является индивидуальная нечувствительность к данному видутерапии, причины которой часто остаются не выясненными. Один из возможных механизмов,участвующих в формировании резистентности – продукция нейтрализующих антител (НАТ) кИФН, варьирующая по частоте при разных лекарственных формах - при использованиинизкодозного ИФН реже выявляются НАТ (Francis G.S. et al., 2005). Высокий титр НАТ связансо снижением эффективности курса ИФН как клинически, так и по данным МРТ.

Наиболеечасто НАТ к препаратам ИФН появляются через 6-18 месяцев после начала курса ИФН(Kappos L. et al., 2005, 2006; Goodin D.S. et al., 2007).-ИФН-1b является продуктом бактериальной культуры (E.coli). В отличии отнатурального белка он является негликозилированным белком, содержит 165 аминокислот,отличаясь по аминокислотной последовательности от природного ИНФ человека отсутствиемN-концевого метионина и заменой остатка серина в 17-м положении на цистеин. -ИФН-1авырабатывается культурой клеток млекопитающих, этот препарат идентичен природномуИНФ человека по последовательности аминокислот и, как и последний, гликозилирован.Высокодозные препараты -ИФН-1а вводятся подкожно (п/к) три раза в неделю или через день.Получены позитивные данные о возможности клинического использования молекул ИФН пролонгированного действия, при применении метода ПЭГилирования.

При этом однаили более молекул полиэтиленгликоля (ПЭГ) ковалентно присоединятся к молекуле препарата,изменяя его фармакокинетические и фармакодинамические свойства (Hu X., и соавт. 2012;Kieseier B.C. & Calabresi P.A., 2012). Закончено исследование III фазы ПЭГиллированной35молекулы -ИФН-1а в/м, позволяющая в 2 или 4 раза реже проводить инъекции препарата.Показана даже более высокая клиническая эффективность такой модификации молекулы ИФН-1а при существенно более мягком профиле переносимости и минимальной частотевыявления НАТ – меньше 1% от числа пролеченных (Calabresi P.A. et al., 2014; Khan U.T.