Диссертация (Качество жизни больных рассеянным склерозом, получающих патогенетическую терапию), страница 9

et al.,2015). Сейчас препарат активно внедряется в повседневную практику.Глатирамера ацетат (ГА) представляет собой уксуснокислую соль смеси синтетическихполипептидов, состоящих из L-изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина(глатирамера ацетат). В основе механизма действия ГА при лечении РС лежит антигенспецифическая индукция устойчивых ГА-специфичных клонов Т-клеток фенотипа Th2,которые продуцируют цитокины и нейротрофические факторы, благоприятно снижающиеактивность патологического процесса при РС. Менее вероятна конкуренция ГА с основнымбелком миелина (ОБМ, основным антигеном миелина), за связывание с главным комплексомгистосовместимости (ГКГ) на поверхности антиген-презентирующих клеток (АПК). Курс ГАприводит также к уменьшению продукции Th1- и увеличению продукции Th2-цитокинов, атакже обеспечивает нейропротективный эффект в ЦНС за счет продукции нейротрофическихфакторов (Ziemssen T.

et al., 2002; Arnon R. & Aharoni R., 2007).Уменьшение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидности былопоказано при 2-х летнем исследовании (Johnson K.P. et al.,1995, 1998). Этот эффект устойчивосохраняется при увеличении сроков наблюдения до 8-10 и даже 15 лет (Johnson K.P.

et al., 2005;Ford C.C., 2006; Бойко А.Н. и соавт. 2012; Boyko A., 2016). Эффективность активного лечениябыла также продемонстрирована в отношении динамик МРТ-характеристик заболевания, как вотношении показателей очагового воспалительного поражения (очаги на Т1-накапливающиеконтраст, очаги на Т2-изображениях), так и в отношении выраженности нейродегенеративногопроцесса («черные дыры» на Т1-изображениях, показатели диффузной атрофии) (Wolinsky J.S.et al., 2001; Шмидт Т.Е., 2016).Как правило, курс ГА очень хорошо переносят больные, но в некоторых случаяхпобочные реакции являются причиной отмены препарата.

Среди побочных эффектовотмечаются реакции в местах инъекций препарата (боль, покраснение, отек, очень редко атрофия кожи или подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс) и системная вазомоторнаяреакция. Системная реакция отмечается у 5-10% больных в виде внезапного развитиятахикардии, повышения артериального давления, одышки, головной боли на фоне ощущениястраха может развиваться в любой период курса, по клиническим проявлениям она близка кпаническиматакамупациентовсвегетативнойдисфункцией.Редкоотмечалисьлимфаденопатия и артралгии, возможны аллергические реакции в виде крапивницы, оченьредко - анафилактический шок (Спирин Н.Н. и соавт.

2015). С осторожностью следует36назначать препарат пациентам, предрасположенным к аллергическим реакциям и с патологиейсердца. Как и в случае с -ИФН, имеется группа больных, не восприимчивых к этому видутерапии, причина такой резистентности к ГА пока не ясна. НАТ к ГА не имеют клиническогозначения. Как и препараты -ИФН, курс ГА надо приостанавливать сразу при регистрациибеременности и на период кормления грудью. В то же время два популяционных исследованияв Германии и США на большом количестве женщин, имевших беременность и роды, показалиабсолютную безопасность применения оригинального препарата ГА во время беременности(Herbstritt S. и соавт. 2016), что легло в основу рекомендации Европейского МедицинскогоАгентства (ЕМА) не прекращать курс ГА во время беременности.1.3.2.

Другие препараты ПИТРС первой линииДва новых препарата ПИТРС первой линии в таблетках начали в последние годывнедряться в неврологическую практику в России (Каппос Л. и Бойко А.Н., 2014).Терифлуномид–модифицированнаяформалефлуномида,пероральногоиммуномодулятора из группы малонитрилиамидов, который используется в леченииревматоидного артрита.

Терифлуномид ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназу иблокирует синтез пиримидина в активированных клетках, поэтому имеет антипролиферативные(иммуносупрессивные) и противовоспалительные свойства. Препарат не действует на клетки,использующие другие пути синтеза пиримидина, т.е. не влияет на пролиферациюгемопоэтических стволовых клеток. Терифлуномид подавляет продукцию Th-1 цитокинов (втом числе ИЛ-2) и стимулирует - Th2 цитокинов (Merrill J. et al., 2009).Клинические исследования показали эффективность препарата для снижения активностииммунопатологического процесса при ремитирующем РС и вторичном прогрессировании собострениями (ВПРС с обострениями).

В исследованиях III фазы среднегодовая частотаобострений на фоне курса терифлуномида достоверно снизилась на 31,2% при использовании7мг и на 31,5% - 14мг. Время до подтвержденного прогрессирования EDSS снизилось на 30% вгруппе, получавшей 14мг, но не достоверно – на 7мг в день. Клинические данныеподтверждались результатами МРТ, показавшими уменьшение объема Т-очагов на 39,4% посравнению с плацебо на 7мг и на 67,4% - на 14мг в день (O‘Connor P. et al., 2006; 2011).Препарат в целом хорошо переносится даже при длительном применении (Confavreux C.et al., 2012).

Среди побочных эффектов, отмеченных уже на II фазе исследований, наибольшеевнимание вызывает повышение уровня ферментов печении в 10% случаев, иногда содновременным повышением уровня билирубина. Также на фоне курса терифлуномидарегистрировали диарею и тошноту, алопецию, головную боль, артралгии, назофарингит, реже37нейтропению в первые 3 месяца курса. Отмечено несколько случаев возникновения патологииподжелудочной железы (O‘Connor P. et al., 2006, 2011; Алифирова В.М. и соавт.

2016).Препарат опасен в плане развития мальформаций у новорожденных, поэтому во время курсакатегорически запрещается беременность. При планировании или развитии беременностинеобходимо проводить активные мероприятия по выведению препарата из организма (MillerA.E. и соавт. 2012; Confavreux C. et al., 2012; Алифирова В.М. и соавт. 2016).Таким образом, эффективность терифлуномида в качестве монотерапии умеренная,профиль безопасности в целом благоприятный, но нуждается в уточнении. Терифлуномидявляется препаратом первого выбора у социально активных пациентов с нетяжелым РС,особенно при непереносимости инъекционных форм РС. Безопасность и переносимость этоготаблетированного препарата в целом хорошая, но женщинам не рекомендуется планироватьбеременность при приеме этого препарата (Алифирова В.М.

и соавт. 2016).Диметилфумарат (BG-12) - препарат на основе эфиров фумаровой кислоты (ЭФК),который имеет цитопротективное и противовоспалительное действие (Wakkee M. и Thio H.B.,2007). Имеется опыт его позитивного использования при ряде аутоиммунных заболеваний, вчастности при тяжелом псориазе. BG-12 стимулирует передачу активационного сигнала черезNrf2-транскрипционный путь, влияя при этом на активность антиоксидантной системы,защищая от воспаления и оксидантного стресса (Linker R.A. & Haghikia A., 2016). С этиммеханизмомактивацииантиоксидантнойсистемысвязываютотчетливоепротивовоспалительное и иммуносупрессивное влияние препарата (Scannevin R et al., 2012;Linker R.A. & Haghikia A., 2016).

На фоне курса BG-12 уменьшается количество лимфоцитов вциркуляции, при этом снижается продукция про-воспалительных Th1-цитокинов и повышается– анти-воспалительных Th2-цитокинов. Также фумаровая кислота способна вызывать апоптозактивированных Т-клеток в крови и снижать уровень адгезии за счет снижения экспрессиимолекул адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) и VCAM (vascular cell adhesionmolecule), что приводит к существенному уменьшению количества Т-клеток, проникающихчерез ГЭБ и поддерживающих аутоиммунное воспаление (Linker R.A. et Haghikia A., 2016).Эффективность препарата в сравнении с плацебо изучали в двух исследованиях III фазыс участием более 1000 пациентов в каждом (Gold R.

et al., 2012; Fox R.J. et al., 2012). На фонекурса BG-12 частота обострений снижалась на 53%, а вероятность прогрессирования EDSS - на38% соответственно. Отмечено уменьшение количества активных Gd+очагов на МРТ на 90% ина 85% – новых Т2-чагов. Во втором исследовании также сравнивали препарат с ГА. Полученырезультаты, что на фоне курса BG-12 или ГА частота обострений была достоверно ниже, чем нафоне плацебо (0,22 со снижением на 44% и 0,29 со снижение 29% для ГА) (Fox R.J.

et al., 2012).В то же время достоверных отличий в скорости прогрессирования EDSS с ГА выявлено не38было. Оба препарата достоверно снижали активность РС по данным МРТ по сравнению сплацебо (Fox R.J. et al., 2012).Среди наиболее частых побочных эффектов курса BG-12 специфическое чувство«приливов» или «горения» и гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, диарея, боли вобласти желудка) (Gold R. et al. 2012; Fox R.J.

et al., 2012). Также отмечено уменьшение числалимфоцитов и повышение печеночных ферментов. Зарегистрированы первый случаи ПМЛ упациентов с тяжелой лимфопенией (Lehmann-Horn K. et al., 2016; Berger J.R., 2017). Препаратвнедряется в применении при РС как один из вариантов первой линии ПИТРС, особенно принепереносимости или неэффективности инъекционных препаратов (Попова Е.В.

и соавт., 2015).1.3.3. Основные препараты ПИТРС второй линииЭти препараты сейчас принято назначать при неэффективности или непереносимостипрепаратов первой линии ПИТРС или при редких злокачественных вариантах РС (Критериинеэффективности терапии и отмены ПИТРС первой линии и замены на препараты второйлинии, 2015). Это связано с недостаточно изученным спектром побочных эффектов данныхпрепаратов, что делает необходимым анализ пользы/риска в каждом конкретном случае. Тем неменее, по мере накопления опыта и внедрения планов управления рисками роль этихпрепаратов может измениться, и они могут рекомендоваться в последующем и как препаратыпервой линии ПИТРС.