Диссертация (Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона), страница 7

PDF-файл Диссертация (Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона), страница 7 Медицина (60163): Диссертация - Аспирантура и докторантураДиссертация (Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона) - PDF, страница 7 (60163) - СтудИз2020-05-24СтудИзба

Описание файла

Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона". PDF-файл из архива "Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве РНИМУ им. Пирогова. Не смотря на прямую связь этого архива с РНИМУ им. Пирогова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.

Просмотр PDF-файла онлайн

Текст 7 страницы из PDF

В рядеисследованийдофамининорадреналинбылиуказаныкакосновныенейротрансмиттеры, связанные с функцией внимания [70] и с импульсивностью,играющих ведущую роль в формировании поведения у больных ИКР.Норадреналин синтезируется в разных областях мозга, таких как дорсальное ядроблуждающего нерва продолговатого и области голубого пятна ствола головногомозга. Норадреналин при совместной инъекции с NPY (нейропептид Y) впаравентрикулярноеядрогипоталамусаувеличиваетпотреблениепищи.Повторная инъекция может привести к увеличению веса [105], что указывает нароль норадреналина как нейромедиатора, ответственного за пищевое поведение.rs1611115 (замена - 1021С/Т) находящаяся в области промотора, изменяеттранскрипционную активность гена и снижает уровень DBH в плазме.35Гомозиготы по аллелю Т имеют самые низкие уровни активности DBH в плазме[147; 288].rs141116007 делеция DBH5'-ins/del delGA(GCT)2CAA(GA)3GG располагаетсяв 5 интроне гена DBH.

Гетерозиготы данной замены ассоциированы со среднимуровнем активности DBH в плазме, в то время как гомозиготы del/del и ins/insассоциированы с низким и высоким уровнем активности DBH в плазме,соответственно [85].Ген DRD2 представляет собой ген, кодирующий белок - подтип D2 рецепторадофамина.

Этот рецептор, связанный с G-белком, ингибирует активностьаденилатциклазы. Делеция в этом гене может вызывать миоклоническуюдистонию, другие мутации в некоторых исследованиях ассоциируются сшизофренией. Заболевания, связанные с патологией DRD2, включают дистонию,миоклонию и зависимость от кокаина. Мутации в гене DRD2 снижают обратныйзахватдофамина.Короткаяизоформаэтогорецепторанаходитсянапресинаптической мембране и регулирует обратный захват и выброс дофамина попринципу обратной связи.rs6275–синонимичнаязамена(NM_000795.3:c.939T>C,NP_000786.1:p.His313=), расположена в 7 экзоне гена DRD2 и влияет настабильность транскрипта DRD2 и эффективность трансляции [92].

Можнопредположить, что пониженная активность гена DRD2 приводит к снижениюколичества рецепторов как на пресинаптической, так и на постсинаптическоймембране.Наиболеепатологическийэффектследуетожидатьнапресинаптической мембране, где рецептор дофамина D2 осуществляет функциюактивации обратного захвата дофамина. При снижении количества DRD2 напресинаптической мембране наиболее вероятнонакопление дофамина всинаптической щели. Это может приводить к избыточному эффекту активациинижележащих рецепторов дофамина, и приводить к завышенному ответу навыброс дофамина.rs1799732 – замена расположена в промоторной области гена DRD2 ипредставляет собой делецию (D) одного нуклеотида – С (NM_000795.3:c.-486_-36485insC).

Делеция (аллель D) снижает транскрипционную активность гена in vitro[46]. Показано, что делеция ассоциирована с повышением плотности рецепторов встриатумеinvivo[135].Былотакжеобнаружено,чтореакциянаантипсихотические препараты понижена у носителей аллеля D [289].Ген MAOA локализован на Х-хромосоме в районе Xp.11.3-Xp11.4, обеспечиваяважные функции в метаболизме нейроактивных и вазоактивных аминов вцентральной нервной системе и периферических тканях. Ген MAOA также связанс рядом других психических расстройств, включая антиобщественное поведение.Предыдущие исследования показывают, что аномальная активность MAOAможет играть роль в патофизиологии ИКР [159]. Чуть позже была установленаассоциация между полиморфизмом интрона 1 гена MAOA и патологическойигроманией у мужчин [131].uVNTR гена MAOA - полиморфизм вариабельного числа тандемныхповторов, затрагивающий промоторный участок гена.

Данный полиморфизмоказывает влияние на транскрипционную активность гена и таким образом,регулирует уровень моноаминов. uVNTR-полиморфизм проявляется в наличии30-нуклеотидных повторов, которые встречаются 2, 3, 3,5, 4 и 5 раз.Энзиматическая активность моноаминоксидазы выше у носителей 3,5 и 4повторов участка (335 и 350 п.н. соответственно).

Показано, что полиморфизмuVNTRпромоторагенаMAOA,приводящийкснижениюактивностимоноаминоксидазы А, может влиять на характер поведения человека, в том числена нейробиологическую модуляцию агрессивного поведения [232].Молекулярный нейротрофический фактор мозга (brain – derived neurotrophicfactor – BDNF) относится к семейству нейротрофинов и играет ключевую роль врегуляции выживаемости и дифференциации нейронов во время их развития.BDNF широко экспрессируется в гиппокампе, коре и базальном отделе переднегомозга.

Активация BDNF облегчает процесс синаптической пластичности,нейрогенеза и памяти через сигнал тропомиозинового тирозинкиназного рецептораB (TrkB). Мутации в гене BDNF вызывают аномальный сигнал BDNF/TrkB иснижают продукцию BDNF [51].37Ген BDNF человека локализован в области 11р14.1. Он имеет 9 промоторови 11 экзонов. Кодирующая функциональную часть белка последовательностьрасполагается в последнем экзоне. Многочисленные исследования подтверждаютроль гена BDNF в развитии поведенческих и неврологических расстройств.

В генеBDNF найдено шесть однонуклеотидных замен, коррелирующих с депрессией[162].rs2049046 – однонуклеотидная замена, расположенная непосредственноперед третьим экзоном гена BDNF, замена A на T. В 2003 году в исследовании,изучавшемналичиеассоциациймеждуобсессивно-компульсивнымирасстройствами (ОКР) и комплексным гаплотипом гена BDNF (комбинация шестизамен), замена rs2049046 вошла в состав маркера, достоверно (P=0,009)увеличивающего риск развития ОКР [123]. Ассоциация данной замены с ИКР илиБП не изучалась.rs6265 (Val66Met) – однонуклеотидная замена G на A в позиции 196 п.н.

вгене BDNF. При наличии G-аллеля кодируется аминокислота валин (Val) в позиции66 белка, тогда как при аллеле A – аминокислота метионин (Met). Мутация влияетна внутриклеточный транспорт препро-BDNF, аллель A (Met) уменьшаеттранспорт и секрецию BDNF в нейронах [51; 70; 94].Схема межмолекулярных взаимодействий с участием белков, кодируемыхгенами DBH, MAOA, DRD2, BDNF, представлена на рисунке 1.1.38Рисунок 1.1. Схема межмолекулярных взаимодействий с участием белков,кодируемых генами DBH, MAOA, DRD2, BDNF.Примечание к рисунку 1.1 - действие BDNF через рецептор NTRK2 приводит к автивациикомплекса транскрипционных факторов NF-kappaB (NF-kB), мишенями которого являютсяферменты DBH и MAOA (происходит активация их экспрессии).

Оба фермента расщепляютвнутриклеточный дофамин. Также внутриклеточный дофамин закачивается в секреторныевeзикулы с помощью белка-транспортера дофамина (SLC18A2). Слияние везикул с дофамином,с клеточной мембраной и выброс нейромедиатора осуществляется с участием комплексабелков syntaxin. Синаптический дофамин активирует рецептор D2 (DRD2), что приводит кактивациимембранногопереносчикадофаминаSLC6A3иобратномузахватунейромедиатора. Также в синаптической щели дофамин может расщепляться растворимойформой фермента катехол-О-метилтрансфераза (COMT). На постсинаптической мембранедофамин активирует свои рецепторы (DRD1, DRD2, DRD3 или DRD5).

Белки, кодируемыеисследованными в данной работе генами, отмечены оранжевым. Ассоциированный с ИКРрецептор дофамина D2 (DRD2) – жёлтым.39НаиболееширокоизученнымивконтекстеИКРявляютсяоднонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) дофаминергических рецепторов D1,D2, D3 и глутаматного рецептора N-метил-D-аспартат (NMDA) [176].

ОНП геновDRD1 rs4867798, DRD1 rs4532, DRD/ANKK1 rs1800497 и GRIN2B rs7301,кодирующегоNR2B-субъединицуглутаматногоNMDA-рецептора,ассоциируются с высоким риском развития ИКР [39].Также, в сравнительном исследовании Lee J. и соавт. в 2009 году у 58пациентов с БП и ИКР и 346 больных с БП без ИКР показана достоверная связьмежду ОНП дофаминовых рецепторов D3 и 2В-субъединицами рецептораглутамата NMDA (GRIN2B) с развитием ИКР [155]. Последующий анализпозволил выявить дозозависимую ассоциацию с ОНП гена рецептора серотонина2А (HTR2A) [157].

Однако в других исследованиях не сообщалось о каких-либоразличиях потенциальных генов, включая DRD1, DRD4 и COMT [77; 83; 112; 168].Krishnamoorthy S. и соав. в 2016 году обнаружили новую связь между С/Тгенотипомдофаминовогорецепторатипа3(DRD3)p.S9G(rs6280)ивозникновением ИКР у пациентов с БП в индийской популяции [149]. Однакобольшое проспективное исследование показало, что роль полиморфизма генаDRD3 в отношении риска ИКР при БП среди европеиоидной расы незначительна[180].Kraemmer J.

и соавт. в 2016 году предположили, что генотип генома Т/Сопиоидного рецептора каппа 1 (OPRK1) rs702764 увеличивает риск развития ИКРво всей популяции пациентов с БП [148].Таблица 1.2. обобщает результаты исследований по полиморфизму генов,ассоциированных с развитием ИКР при БП.40Таблица 1.2. Гены, ассоциированные с развитием ИКР при БП и в общейпопуляцииНейротрансмитБелоктерДофаминГен/АллельОбщая популяцияБПDATSLCA3/VNTR+-DRD1800 T/C+НДDRD1rs4867798,Не определялось+rs4532Не определялось+Taq1A+-DRD2/ANKK1НД+++DRD2rs1800497DRD3СеротонинDRD3 rs6280+DRD4Exon3НДCOMTVal158Met++/-MAO-AПромотер+НДТранспортерSLC6A4+-ТриптофанTPH1+НДГидроксилаза5HT2A-рецепторГлутаматP-S9GTPH2 rs7305115-TPH2 rs 1800497 G/A-HTR2A(импульсивность)+/-+++NMDA-рецептор GRIN2B rs7301+GRIN2B rs7301328+ значимая связь с ИКР; - нет значимой связи с ИКР; НД - нет данных [24].++По данным литературы, генетические факторы играют роль только в 1521% случаев развития наследственных форм поведенческих расстройств [24].Недавно были описаны ИКР у пациентов, являющихся носителями мутации вгене PINK1.

У каждого из них наблюдались гиперсексуальность, компульсивноесовершение покупок и чрезмерное переедание. Пандинг выявлялся только уодного больного [218]. Аналогичные расстройства были зарегистрированы у 2братьев с мутацией PINK1, страдающих патологической игроманией, которая41развилась за многие годы до начала БП с последующим присоединениемгиперсексуальности, пандинга и гипомании [97].В одном мультицентровом исследовании изучали частоту и тяжесть ИКР упациентов с паркин-ассоциированной БП (биаллельные мутации в генах Рarkin) ипациентов без наличия мутаций по данному гену (дополнительно в данномисследовании исключались мутации в генах PINK1, DJ-1, GBA и SNCA).

Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
5288
Авторов
на СтудИзбе
417
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее