Диссертация (Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона), страница 7

В рядеисследованийдофамининорадреналинбылиуказаныкакосновныенейротрансмиттеры, связанные с функцией внимания [70] и с импульсивностью,играющих ведущую роль в формировании поведения у больных ИКР.Норадреналин синтезируется в разных областях мозга, таких как дорсальное ядроблуждающего нерва продолговатого и области голубого пятна ствола головногомозга. Норадреналин при совместной инъекции с NPY (нейропептид Y) впаравентрикулярноеядрогипоталамусаувеличиваетпотреблениепищи.Повторная инъекция может привести к увеличению веса [105], что указывает нароль норадреналина как нейромедиатора, ответственного за пищевое поведение.rs1611115 (замена - 1021С/Т) находящаяся в области промотора, изменяеттранскрипционную активность гена и снижает уровень DBH в плазме.35Гомозиготы по аллелю Т имеют самые низкие уровни активности DBH в плазме[147; 288].rs141116007 делеция DBH5'-ins/del delGA(GCT)2CAA(GA)3GG располагаетсяв 5 интроне гена DBH.

Гетерозиготы данной замены ассоциированы со среднимуровнем активности DBH в плазме, в то время как гомозиготы del/del и ins/insассоциированы с низким и высоким уровнем активности DBH в плазме,соответственно [85].Ген DRD2 представляет собой ген, кодирующий белок - подтип D2 рецепторадофамина.

Этот рецептор, связанный с G-белком, ингибирует активностьаденилатциклазы. Делеция в этом гене может вызывать миоклоническуюдистонию, другие мутации в некоторых исследованиях ассоциируются сшизофренией. Заболевания, связанные с патологией DRD2, включают дистонию,миоклонию и зависимость от кокаина. Мутации в гене DRD2 снижают обратныйзахватдофамина.Короткаяизоформаэтогорецепторанаходитсянапресинаптической мембране и регулирует обратный захват и выброс дофамина попринципу обратной связи.rs6275–синонимичнаязамена(NM_000795.3:c.939T>C,NP_000786.1:p.His313=), расположена в 7 экзоне гена DRD2 и влияет настабильность транскрипта DRD2 и эффективность трансляции [92].

Можнопредположить, что пониженная активность гена DRD2 приводит к снижениюколичества рецепторов как на пресинаптической, так и на постсинаптическоймембране.Наиболеепатологическийэффектследуетожидатьнапресинаптической мембране, где рецептор дофамина D2 осуществляет функциюактивации обратного захвата дофамина. При снижении количества DRD2 напресинаптической мембране наиболее вероятнонакопление дофамина всинаптической щели. Это может приводить к избыточному эффекту активациинижележащих рецепторов дофамина, и приводить к завышенному ответу навыброс дофамина.rs1799732 – замена расположена в промоторной области гена DRD2 ипредставляет собой делецию (D) одного нуклеотида – С (NM_000795.3:c.-486_-36485insC).

Делеция (аллель D) снижает транскрипционную активность гена in vitro[46]. Показано, что делеция ассоциирована с повышением плотности рецепторов встриатумеinvivo[135].Былотакжеобнаружено,чтореакциянаантипсихотические препараты понижена у носителей аллеля D [289].Ген MAOA локализован на Х-хромосоме в районе Xp.11.3-Xp11.4, обеспечиваяважные функции в метаболизме нейроактивных и вазоактивных аминов вцентральной нервной системе и периферических тканях. Ген MAOA также связанс рядом других психических расстройств, включая антиобщественное поведение.Предыдущие исследования показывают, что аномальная активность MAOAможет играть роль в патофизиологии ИКР [159]. Чуть позже была установленаассоциация между полиморфизмом интрона 1 гена MAOA и патологическойигроманией у мужчин [131].uVNTR гена MAOA - полиморфизм вариабельного числа тандемныхповторов, затрагивающий промоторный участок гена.

Данный полиморфизмоказывает влияние на транскрипционную активность гена и таким образом,регулирует уровень моноаминов. uVNTR-полиморфизм проявляется в наличии30-нуклеотидных повторов, которые встречаются 2, 3, 3,5, 4 и 5 раз.Энзиматическая активность моноаминоксидазы выше у носителей 3,5 и 4повторов участка (335 и 350 п.н. соответственно).

Показано, что полиморфизмuVNTRпромоторагенаMAOA,приводящийкснижениюактивностимоноаминоксидазы А, может влиять на характер поведения человека, в том числена нейробиологическую модуляцию агрессивного поведения [232].Молекулярный нейротрофический фактор мозга (brain – derived neurotrophicfactor – BDNF) относится к семейству нейротрофинов и играет ключевую роль врегуляции выживаемости и дифференциации нейронов во время их развития.BDNF широко экспрессируется в гиппокампе, коре и базальном отделе переднегомозга.

Активация BDNF облегчает процесс синаптической пластичности,нейрогенеза и памяти через сигнал тропомиозинового тирозинкиназного рецептораB (TrkB). Мутации в гене BDNF вызывают аномальный сигнал BDNF/TrkB иснижают продукцию BDNF [51].37Ген BDNF человека локализован в области 11р14.1. Он имеет 9 промоторови 11 экзонов. Кодирующая функциональную часть белка последовательностьрасполагается в последнем экзоне. Многочисленные исследования подтверждаютроль гена BDNF в развитии поведенческих и неврологических расстройств.

В генеBDNF найдено шесть однонуклеотидных замен, коррелирующих с депрессией[162].rs2049046 – однонуклеотидная замена, расположенная непосредственноперед третьим экзоном гена BDNF, замена A на T. В 2003 году в исследовании,изучавшемналичиеассоциациймеждуобсессивно-компульсивнымирасстройствами (ОКР) и комплексным гаплотипом гена BDNF (комбинация шестизамен), замена rs2049046 вошла в состав маркера, достоверно (P=0,009)увеличивающего риск развития ОКР [123]. Ассоциация данной замены с ИКР илиБП не изучалась.rs6265 (Val66Met) – однонуклеотидная замена G на A в позиции 196 п.н.

вгене BDNF. При наличии G-аллеля кодируется аминокислота валин (Val) в позиции66 белка, тогда как при аллеле A – аминокислота метионин (Met). Мутация влияетна внутриклеточный транспорт препро-BDNF, аллель A (Met) уменьшаеттранспорт и секрецию BDNF в нейронах [51; 70; 94].Схема межмолекулярных взаимодействий с участием белков, кодируемыхгенами DBH, MAOA, DRD2, BDNF, представлена на рисунке 1.1.38Рисунок 1.1. Схема межмолекулярных взаимодействий с участием белков,кодируемых генами DBH, MAOA, DRD2, BDNF.Примечание к рисунку 1.1 - действие BDNF через рецептор NTRK2 приводит к автивациикомплекса транскрипционных факторов NF-kappaB (NF-kB), мишенями которого являютсяферменты DBH и MAOA (происходит активация их экспрессии).

Оба фермента расщепляютвнутриклеточный дофамин. Также внутриклеточный дофамин закачивается в секреторныевeзикулы с помощью белка-транспортера дофамина (SLC18A2). Слияние везикул с дофамином,с клеточной мембраной и выброс нейромедиатора осуществляется с участием комплексабелков syntaxin. Синаптический дофамин активирует рецептор D2 (DRD2), что приводит кактивациимембранногопереносчикадофаминаSLC6A3иобратномузахватунейромедиатора. Также в синаптической щели дофамин может расщепляться растворимойформой фермента катехол-О-метилтрансфераза (COMT). На постсинаптической мембранедофамин активирует свои рецепторы (DRD1, DRD2, DRD3 или DRD5).

Белки, кодируемыеисследованными в данной работе генами, отмечены оранжевым. Ассоциированный с ИКРрецептор дофамина D2 (DRD2) – жёлтым.39НаиболееширокоизученнымивконтекстеИКРявляютсяоднонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) дофаминергических рецепторов D1,D2, D3 и глутаматного рецептора N-метил-D-аспартат (NMDA) [176].

ОНП геновDRD1 rs4867798, DRD1 rs4532, DRD/ANKK1 rs1800497 и GRIN2B rs7301,кодирующегоNR2B-субъединицуглутаматногоNMDA-рецептора,ассоциируются с высоким риском развития ИКР [39].Также, в сравнительном исследовании Lee J. и соавт. в 2009 году у 58пациентов с БП и ИКР и 346 больных с БП без ИКР показана достоверная связьмежду ОНП дофаминовых рецепторов D3 и 2В-субъединицами рецептораглутамата NMDA (GRIN2B) с развитием ИКР [155]. Последующий анализпозволил выявить дозозависимую ассоциацию с ОНП гена рецептора серотонина2А (HTR2A) [157].

Однако в других исследованиях не сообщалось о каких-либоразличиях потенциальных генов, включая DRD1, DRD4 и COMT [77; 83; 112; 168].Krishnamoorthy S. и соав. в 2016 году обнаружили новую связь между С/Тгенотипомдофаминовогорецепторатипа3(DRD3)p.S9G(rs6280)ивозникновением ИКР у пациентов с БП в индийской популяции [149]. Однакобольшое проспективное исследование показало, что роль полиморфизма генаDRD3 в отношении риска ИКР при БП среди европеиоидной расы незначительна[180].Kraemmer J.

и соавт. в 2016 году предположили, что генотип генома Т/Сопиоидного рецептора каппа 1 (OPRK1) rs702764 увеличивает риск развития ИКРво всей популяции пациентов с БП [148].Таблица 1.2. обобщает результаты исследований по полиморфизму генов,ассоциированных с развитием ИКР при БП.40Таблица 1.2. Гены, ассоциированные с развитием ИКР при БП и в общейпопуляцииНейротрансмитБелоктерДофаминГен/АллельОбщая популяцияБПDATSLCA3/VNTR+-DRD1800 T/C+НДDRD1rs4867798,Не определялось+rs4532Не определялось+Taq1A+-DRD2/ANKK1НД+++DRD2rs1800497DRD3СеротонинDRD3 rs6280+DRD4Exon3НДCOMTVal158Met++/-MAO-AПромотер+НДТранспортерSLC6A4+-ТриптофанTPH1+НДГидроксилаза5HT2A-рецепторГлутаматP-S9GTPH2 rs7305115-TPH2 rs 1800497 G/A-HTR2A(импульсивность)+/-+++NMDA-рецептор GRIN2B rs7301+GRIN2B rs7301328+ значимая связь с ИКР; - нет значимой связи с ИКР; НД - нет данных [24].++По данным литературы, генетические факторы играют роль только в 1521% случаев развития наследственных форм поведенческих расстройств [24].Недавно были описаны ИКР у пациентов, являющихся носителями мутации вгене PINK1.

У каждого из них наблюдались гиперсексуальность, компульсивноесовершение покупок и чрезмерное переедание. Пандинг выявлялся только уодного больного [218]. Аналогичные расстройства были зарегистрированы у 2братьев с мутацией PINK1, страдающих патологической игроманией, которая41развилась за многие годы до начала БП с последующим присоединениемгиперсексуальности, пандинга и гипомании [97].В одном мультицентровом исследовании изучали частоту и тяжесть ИКР упациентов с паркин-ассоциированной БП (биаллельные мутации в генах Рarkin) ипациентов без наличия мутаций по данному гену (дополнительно в данномисследовании исключались мутации в генах PINK1, DJ-1, GBA и SNCA).