Диссертация (Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона), страница 8

В ходеисследования рассматривались 22 пациента из основной группы и 28 человек изгруппыконтроля,заболевания,сопоставимыевозрастуразвитияповозрасту,болезнииполу,среднимпродолжительностисуточнымдозамдофаминергической терапии. Частота развития ИКР у данных групп пациентовоказалась сопоставимой, однако при анализе фенотипического различия данныхрасстройств было выявлено, что показатели чрезмерного совершения покупок,компульсивного переедания и пандинга (хоббизма) у пациентов с паркинассоциированной БП превосходила показатели группы контроля.

Логистическийрегрессионный анализ также показал, что наличие мутаций в гене Parkin связанос курящим статусом и более высокой выявляемостью ИКР с помощью QUIPопросников [188].Влияние дофаминергической терапии на развитие ИКРВыше уже говорилось о том, что в литературе была отмечена связь междуиспользованием заместительной терапии при БП, особенно дофаминергической, иразвитием ИКР.

В исследовании DOMINION показано, что ИКР встречались чащеу пациентов, получавших дофаминергические препараты (17,1%), по сравнению спациентами, не принимавшими данной терапии (6,9%). Считается, что рискразвития поведенческих расстройств при БП увеличивается в 3 раза при приемеАДР [29; 234; 269]. Однако ни одно из этих исследований не указывалопродолжительность приема дофаминергической терапии, через которую начинаетувеличиваться риск развития поведенческих расстройств. Лишь в одной работесообщалось о том, что среднее время от начала приема АДР до развития ИКРоставляет 23 месяца [54].42В исследовании ICARUS, проводившемся с 2011 по 2014 год, пациентов сБПразбивалина4противопаркинсоническимгруппывсоответствиилечением:1)получавшихспринимаемымлеводопасодержащиепрепараты (без АДР), 2) получавших АДР (без леводопы), 3) АДР+леводопа и 4)другие препараты (без АДР и леводопы).

По результатам исследования былопоказано, что наибольшая частота встречаемости ИКР среди пациентов с БПнаблюдалась в группе больных, принимавших комбинацию АДР+леводопа(30,1%), в то время как в группах 1 и 2 распространенность поведенческихнарушений была сопоставима (26,5% и 26% соответственно) [49].

Другиеисследования также указывают на то, что риск развития ИКР возрастает, еслипациент принимает АДР, но он значительно больше при приеме комбинацииАДР+леводопа [7; 212]. Монотерапия леводопой преимущественно провоцируеттакие расстройства поведения как пандинг или ДДС [101; 283].Было отмечено, что риск развития ИКР повышается при использованиидофаминергических препаратов и при других неврологических расстройствах,например, при синдроме беспокойных ног (СБН) [87; 193], фибромиалгии [117;129] и пролактиномы [179].По данным литературы выявлено, что прием различных типов АДР поразному влияет на развитие ИКР. Так, в исследовании DOMINION частотаразвития ИКР была сопоставима у пациентов, принимавших прамипексол иропинирол, и составила 17,7% и 15,5% соответственно. Использование леводопы,особенно в высоких дозах, и амантадина также повышало риск развитияповеденческих расстройств, но в меньшей степени, чем АДР [272; 274; 279]. Темне менее, роль амантадина в развитии ИКР остается спорной.

Одно небольшоеисследование показало, что прием лекарственных средств данной группы привелк уменьшению денежных затрат при патологической игромании на 75-90% втечение 2-3 дней [251]. С одной стороны, амантадин обладает усиливающимдофамин эффектом, приводя к повышению риска развития ИКР, а с другой – онтакже обладает антиглутаматергическим эффектом, защищающим пациентов отразвития поведенческих расстройств [274].43Большинство авторов утверждают, что ИКР во многом зависят от дозыназначаемой противопаркинсонической терапии с улучшением или полнымрегрессом данных расстройств при снижении или отмене АДР [174].

Другиесообщают о феномене «все или ничего», который заключается в полной отменеАДР для разрешения ИКР [143; 174; 240; 269]. Дозозависимые наблюденияуказывают на причинно-следственные связи между АДР и развитием ИКР.Основываясьнаэпидемиологическихисследованиях,средняяэквивалентная суточная доза леводопы (Levodopa equivalent daily dose - LEDD)для комбинации препаратов леводопа+АДР у пациентов с БП и ИКР составляла1030 мг/день, в то время как у больных с БП без ИКР - 679 мг/день. LEDD поАДР у пациентов с БП и ИКР приближается к 243 мг/день, у больных без ИКР – к132 мг/день [67]. Важно заметить, что расчет LEDD в различных исследованияхпроизводился на основании разных формул, что затрудняет прямое сравнениеданных показателей [49; 254].До настоящего времени остается неясным влияние альтернативныхлекарственных форм и средств (трансдермальные системы, пролонгированныеформы, ингибиторы КОМТ) на развитие ИКР [276]. Сообщалось о возникновенииповеденческих расстройств при приеме ингибиторов МАО-В [198].

В литературеописаны только 2 случая ИКР (гиперсексуальность) у пациентов, страдающих БПна фоне приема монотерапии селегилина [237]. Кветиапин (атипичныйантипсихотик, обладающий бо́льшей афинностью к рецепторам серотонина 5НТ2, чем к D1 и D2-рецепторам) вызвал пандинг у двоих больных БП (один изних находился на монотерапии леводопой, другой принимал комбинациюлеводопы, АДР и дроксидопы) [184].Существует мнение о том, что короткодействующие лекарственныепрепараты (такие как подкожное введение апоморфина и леводопа) могутслужитьзапускающиммеханизмомпульсирующейдофаминергическойстимуляции, которая играет важную роль в развитии ИКР [101; 152; 247].Инъекция апоморфина (вещества со скоростью действия 15 минут) по сравнению44с леводопой, которая начинает работать спустя 30 и более минут, являетсякатализатором для прогрессирования ДДС [27; 121].Наоборот, трехлетнее клиническое обсервационное исследование показалоотносительно низкий уровень (9,7%) новых случаев развития ИКР у пациентов,получающих инфузии апоморфина [253].

García Ruiz и соавт. в 2008 году [116]сообщили, что только у 1 из 82 пациентов, получавших терапию с апоморфином втечение длительного времени, развились гиперсексуальные расстройства. Вмногоцентровом проспективном исследовании Martinez-Martin P. и соавт. в 2015году [178] сообщалось, что ИКР развились только у 4 больных после инфузииапоморфина, при этом никому из пациентов не пришлось прекращать приемтерапии. В 10-летнем обзоре Moore T.

и соавт. в 2014 году [187] былообнаружено, что апоморфин является наименее редко связанным с развитием ИКРпо сравнению с другими АДР. И хотя использование инфузий апоморфинавыглядит многообещающим, он нуждается в дальнейшем изучении, чтобыопределить его роль в генерации или лечении ИКР.Также было показано, что прием неэрголиновых АДР в таблетированнойформе способствует повышенному риску развития ИКР по сравнению странсдермальными формами [260]. При этом АДР в таблетированной формекороткогодействияпосравнениюсАДРдлительногодействия(кактаблетированной, так и трансдермальной формы) имеют одинаковую корреляциюс развитием ИКР [233]. Исходя из результатов, полученных в вышеуказанныхработах, можно сделать вывод о том, что фармакокинетика и фармакодинамикаАДР играет важную роль в развитии ИКР.Более продуманное назначение АДР пациентам с БП и более активныеусилия по информированию пациентов и членов их семей о рисках расстройствконтроля над побуждениями помогут уменьшить частоту их возникновений.451.5.Коморбидные с импульсивно-компульсивными расстройствамисостояния при болезни ПаркинсонаРасстройства сна (парасомния, инсомния, гиперсомния)ИКР и нарушения сна являются важными немоторными проявлениями БП,которые оказывают негативное влияние на качество жизни пациентов и их семей[1; 21; 31].

Проведенные исследования указывают на более высокое количествожалоб на нарушения сна у больных БП и ИКР, однако, характер данныхрасстройств остается до конца не изученным. К ним, как правило, относятфрагментацию сна, расстройства поведения в фазу сна с быстрыми движениямиглаз (РПБДГ), повышенную дневную сонливость, трудности при засыпании.РПБДГ характеризуются сложной двигательной активностью во времяREM-фазы сна (Rapid eye movement - REM) и связаны с аномальным сохранениеммышечного тонуса и/или повышенной физической мышечной активностью [229].РПБДГ проявляются 3 основными симптомами: вокализацией, двигательнымбеспокойствомиспецифическимустрашающих).Сны,которыехарактеромснятсябольнымсновиденийсРПБДГ,(чащевсегонеобычайнореалистичные, красочные, сюжетные, эмоционально наполненные.

Со временемсодержание снов становится все более устрашающим, больным часто снятсяпроявления агрессии и нападения, они стараются убежать, защититься,оттолкнуть опасность и именно в эти моменты могут нанести повреждения себеили партнеру по постели [16]. Впервые это нарушение было описаноамериканскими учеными Schenck C. и соавт. в 1986 г.

[228]. В общей популяциичастота РПБДГ составляет примерно 0,05%. РПБДГ может манифестировать ужена втором десятилетии жизни, хотя обычно оно возникает в возрасте от 52 до 62лет, причем мужчины составляют 87% [61;192]. Частота эпизодов варьирует отмногократных за ночь до единичных в течение месяца. По разным источникам,частота РПБДГ у больных с БП варьирует в пределах от 35 до 50% [16; 241].Механизм поддержания мышечной атонии во время сна с БДГ связывают сядрами моста и продолговатого мозга.

Остается неясным, с поражением какихименно структур связано развитие РПБДГ у человека.46Клиническим особенностям течения БП у больных с РПБДГ посвященомного исследований. У таких больных чаще наблюдается акинетико-ригиднаяформазаболевания, чем дрожательная, чаще встречаются постуральныерасстройства, ортостатическая гипотензия и депрессия [150; 241]. В среднем онистарше, имеют бо́льшую продолжительность заболевания и более позднююстадию БП. Такие больные принимают более высокие дозы леводопы, у них чащенаблюдаются моторные флуктуации и встречаются психические нарушения [172;241]. По данным других литературных источников, у больных БП с РПБДГимеется более отчетливое снижение когнитивных функций, сильнее выраженадневная сонливость и чаще наблюдаются галлюцинации [215].Исследование, проведенное Fantini M.