Диссертация (Клинико-генетическое исследование импульсивно-компульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона), страница 5

Такоеповедение зачастую заканчивается финансовыми проблемами, отнимает многовремени, мешает адекватной профессиональной и социальной деятельности.Некоторые исследователи считают, что клептомания может быть тесно связана сониоманией [128]. Частота встречаемости чрезмерного совершения покупок упациентов с БП составляет по различным данным от 0,4% до 3% [176].Дофаминовый дизрегуляционный синдром (ДДС)ДДС – ранее именуемый как hedonic homeostatic dysregulation – лекарственноепристрастие, возникающее при самолечении пациента неадекватно высокимидозами дофаминергических препаратов, особенно леводопой или АДР короткогодействия(например,подкожныеинъекцииапоморфина)[276].Частотавстречаемости данного расстройства у пациентов с БП составляет от 0,6% до 4%[121; 282].

ДДС обычно сопровождается циклическим характером переменынастроения – от состояния эйфории и радости в периоды «включения», досостояния снижения эмоционального фона (уныние, грусть, усталость, апатия,ангедония и пр.) в период «выключения» [176]. При этом во время периода«включения» пациенты могут совершать бесцельные прогулки [164; 176].26Добавление дополнительного приема лекарств обычно используется с цельюизбежания неприятных периодов «выключения», несмотря на неблагоприятныепоследствия этих действий в виде дискинезий. Пациенты, страдающие ДДС,частоскрываютпрепаратов,самопроизвольноеспособствуютихувеличениенакоплениюидоздофаминергическихформированиютайников,приобретают короткодействующие и быстрорастворимые формы, что приводит кнарушению профессиональной и социальной деятельности в виде драк,насильственногоповедения,уменьшениюколичествадрузей,снижениюработоспособности и отлыниванию от работы.

Считается, что пациенты сналичием расстройств настроения в анамнезе более привержены развитию ДДС.И хотя данное нарушение наблюдается у пациентов, получающих все классыдофаминергических препаратов, у тех из них, кто принимает леводопу иапоморфин, риск развития данного расстройства поведения выше [65].1.3.Патогенез развития импульсивно-компульсивных расстройств убольных болезнью Паркинсона на фоне приема дофаминергическойтерапииСтриатум – часть базальных ганглиев, главная функция которых –сознательный контроль и управление движениями, а так же обучение этому.Обычно стриатум разделяют на две части – дорсальную, которая представленахвостатым ядром (caudate nucleus), чечевицеобразным ядром (lentiform nucleus) искорлупой, и вентральную, которая содержит прилежащее ядро (nucleusaccumbens).

Дорсальная часть стриатума важна для процесса принятия решений идля выбора того, как реагировать на какое-либо событие. Прилежащее ядросвязано с системами вознаграждения, подкрепления, и в зависимости отправильности его работы может происходить переход от простого выполнениядействий, приносящих удовольствие, к постоянным нацеленным желаниямпроизводить эти самые действия (аддикции).Именно при проблемах с прилежащим ядром развивается навязчиваяпотребность в какой-либо определённой деятельности. Это может выражаться в27том, что человек привыкает к лекарственным средствам и ощущает постояннуюпотребность в них, либо это может проявляться в желании выполнятьоднообразные действия.Тот факт, что ИКР могут возникать при БП – нейродегенеративнымзаболеванием с четко выраженным нейротрансмиттерным дисбалансом - привел кповышенному интересу к этим состояниям с целью лучшего понимания ихразвития.

По литературным данным, дофаминергическая дисфункция часторассматривается как один из факторов развития ИКР.Weintraub D. и соавт. в 2002 году представили результаты, подтверждающиегипотезу о том, что ИКР при БП обусловлены дисбалансом между истощениемдорсального стриатума и доминированием относительно неповрежденноговентрального полосатого тела [277].

Дофаминергическое лечение на раннихстадиях БП относительно успешно восстанавливает нормальную функцию вдорсальном стриатуме, вовлеченном в сенсорно-моторную цепь, однакодофаминергические агенты могут «передозировать» вентральный стриатум, чтопотенциально приводит к нарушению самочувствия и развитию ИКР [84].СуществуетпрямаясвязьмеждуразвитиемИКРиприемомдофаминергической заместительной терапии. Так, в одном из исследований,частота развития поведенческих нарушений у пациентов с БП, получающих АДР,составила 13,7% по сравнению с 0,7% встречаемости ИКР у больных,находящихся на монотерапии леводопой [269].Предположение о том, что АДР представляют бо́льший риск для развитияИКР, по сравнению с леводопой, вероятно, связан с локализацией различныхподтипов рецепторов в мезокортикальных и мезолимбических путях.

В то времякак D1 и D2-рецепторы в основном расположены в пределах моторной цепи, D3рецепторы распределены как внутри двигательного, так и внутри лимбическогокругов. Основной эффект от дофамина приурочен к стимуляции D2-рецепторов.Стимуляция D1-рецепторов синергична D2. D3-рецепторы также опосредуютмеханизмы D1- и D2-, но в связи с их расположением принимают участие впроцессах пристрастия. В некоторых случаях увеличение агонизма рецепторов D328ослабляет механизмы, которые обычно сдерживают поведения, связанные сриском и поиском новизны.По сравнению с дофамином, который синтезируется из леводопы,используемые в настоящее время АДР имеют повышенную афинность к D3рецепторам по сравнению с D1- и D2-рецепторами (примерно от 20 до 100 разбо́льшую афинность к D3 по сравнению с D2 и минимальную афинность к D1).Более высокое сродство к D3-рецепторам может объяснять не только повышениериска к развитию ИКР, но и их возрастающая взаимосвязь с галлюцинациями,делирием и сонливостью [13; 68; 130; 136; 203].

Дофамин, метаболизируемый излеводопы, имеет более высокое сродство к D1 и D2-рецепторам, вследствие чеголеводопа является более эффективным лекарственным препаратом, чем АДР, и«золотым стандартом» в лечении двигательных расстройств при БП [8; 250].Таким образом, АДР стимулируют пути, регулирующие поведенческиепристрастия [283], а вентральный стриатум, в частности прилежащее ядро, играетключевую роль в развитии ИКР, эмоциональных, познавательных и аддиктивныхпроцессах [79; 261].Результаты исследования Graef S. и соавт. в 2010 году поддерживаютгипотезу«передозировки»,предполагающуюпагубныеэффектыдофаминергических препаратов на оценку вознаграждения у пациентов с БП наранних стадиях заболевания [78; 79; 81; 122; 224].Frosini D. и соавт. в 2010 году в своем исследовании показали повышениеуровня оксигенации крови в передней части поясной извилины и в левомвентральном стриатуме после участия в азартных играх у пациентов с БП и ИКР,по сравнению с пациентами с БП без ИКР [114].Используя функциональную магнитно-резонансную томографию, Rao H.

исоавт. в 2010 году показали снижение активности орбитофронтальной ипрефронтальной коры головного мозга во время принятия рискованных решенийу пациентов с БП и ИКР. Они продемонстрировали связь между агонистамидофамина и повышением чувствительности к риску у пациентов основной группы29[214]. Аналогичные результаты получили в своем исследовании Voon V.

и соавт.в 2011 году [264].В последующих работах с использованием функциональной позитронноэмиссионной томографии (ПЭТ), было показано аномально повышенноевысвобождение фазового дофамина в вентральном полосатом теле у лиц,страдающих аддикциями, при намеке на их зависимости [101; 144; 167; 199; 208;261]. В одном из исследований с 11С-раклоприд ПЭТ было продемонстрированоусиление высвобождения дофамина в вентральном стриатуме у пациентов спатологической игроманией во время азартных игр [245], а также у пациентов сДДС в ответ на введение леводопы [100].Это результаты согласуются с изменениями в дофаминовом гомеостазе[262] и нейрональной активностью [217], найденных у пациентов без БП, ноимеющих химические и поведенческие аддикции.Недавние исследования показали, что даже если люди, страдающие отзависимости, потенциально получат дофаминергическое усиление от участия ваддиктивном поведении, они могут не почувствовать какого-либо удовольствияот совершения этого действия.