Диссертация (Изучение гипотензивных эффектов антагонистов кальция у солечувствительных больных артериальной гипертонией), страница 6

Проведенноеисследование среди пациентов татарской национальности с различнымносительством генотипов генов ACE, ABCA1, CASP9, EAAT2, GluR2 и HIF 1А по эффективности нифедипина, метопролола и эналаприла позволиловыявить генотипы ассоциированные с положительными эффектами:генотип RK гена, связанного с мембраной АТФ - зависимого транспортерахолестерина ABCA1, АС гена, индуцируемого гипоксией фактора HIF-1А,32генотип II гена ангиотензинпревращающего фермента ACE, ТС генасубъединицы GluR2 ионотропного рецептора глутамата (АМРА2), а вгруппе больных с отсутствием снижения АД - большая частота генотиповID гена ангиотензинпревращающего фермента ACE и AG гена каспазы 9CASP9, генотип GG гена транспортера глутамата EAAT2, СС гена,индуцируемогогипоксиейфактораHIF-1АIDигенаангиотензинпревращающего фермента ACE [60].Исследования подтверждают выраженное снижение АД при леченииэналаприлом у пациентов, гомозиготных по I аллелю, в сравнении саллелем D гена АСЕ.

На фоне терапии ингибиторами АПФ эналаприломвыявлена связь генотипов гена АСЕ и регрессии ГЛЖ [177, 194].Однако однозначного мнения исследователей на генетическиепредпосылки эффектов ИАПФ по генотипу гена АСЕ в настоящее времянет. В рамках исследования ALLHAT было проведено крупнейшеефармако-генетическоеподисследованиеGenHat.Оцениваласьэффективность терапии хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом илидоксазозином. У 37939 участников были определены ID генотипы генаАСЕ. Исследование проводилось в течение 4 - 8 лет. Исследование невыявило ассоциации аллеля D с развитием заболеваний сердца, а так же сэффективностью гипотензивной терапии.

Отмечен наихудший эффектлизиноприла в популяции D в сравнении с другими препаратами [74, 149].Идентичный результат получен в исследовании PROGRESS.Висследовании участвовали 6105 пациентов, у 5688 определялся генотипIDгена АСЕ. Исследователи пришли к выводу, что носительствополиморфизмов АСЕ не влияет на эффективность периндоприла и другихгипотензивных препаратов, а так же не ассоциировано с гипертонией и ееосложнениями (острое нарушение мозгового кровообращения, острыйинфаркт миокарда, смертность) [115, 167].Изменения в генах ангиотензиновых рецепторов AGTR1 (А1166С) иAGTR2(G1675A)влияютнаповышениеактивностиренин-33ангиотензиновой системы,что позволяет с успехом использовать втерапии таких пациентов группы препаратов ингибирующих РААС.

Приэтом выявлено снижение протективных эффектов статинов на сосудистуюстенку при генотипе СС [135].ЦитохромP4502С9являетсяодним из активных ферментов,участвующих во многих процессах организма, в т.ч. в метаболизмелекарственныхпрепаратов.Такжеявляетсякатализаторомбиотрансформации блокаторов ангиотензиновых рецепотров. Изучениевлияния генетического полиморфизма CYP2C9 на эффективность терапииблокатором ангиотензиновых рецептров у пожилых пациентов выявило,что у гетерозиготных носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 иCYP2C9*3 лозартан малоэффективен [64].О преимуществах гипотензивной терапии в группах с различнымиаллельнымивариантамигенаCYP11B2однозначногосегодняшний день нет.

Одни исследователи предполагаютмнениянахорошийэффект от блокаторов альдостерона в терапии у носителей аллеля ТCYP11B2 [8]. В то же время другие исследователи приходят к выводу, чтоу пациентов с носительством аллеля Т отмечался слабый диуретическийответ на фоне фуросемида и спиронолактона [215].

Исследователямиизучаются не только гипотензивные эффекты препаратов, но так жефармакогенетических аспекты. Так изучение фармакогенетики торасемидавыявило обусловленность процессов метаболизма геном CYP2C9 [34].Полиморфизмы генов семейства цитохрома Р450 так же влияют наиндивидуальную чувствительность к другим гипотензивным препаратам.Выявлена зависимость эффекта лозартана относительства аллельныхвариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. С изоферментами подсемействацитохрома P450 (CYP) так же связан метаболизм амлодипина в печени, чтоможет влиять на различие в его эффективности [145].При изучении эффектов гипотензивной терапии было выявленозначительное снижение АД у пациенты с аллелем Т гена ADD1 G1378T на34фоне гидрохлортиазидных диуретиков [168].Неоднозначностьполученныхрезультатовпоэффективностигипотензивных препаратов может быть обусловлена различиями в расовойпринадлежностипациентов АГ и распространенности генотипов впопуляции [101].

Исследований генетической зависимости эффективностигипотензивной терапии при солечувствительной гипертонии в настоящеевремянетакмного.Полученныекрупномасштабность, не однозначны.результаты,несмотрянаБыло проведено 2 независимыхисследования in vivo по изучению 2470 и 1560 генов соответственно умышей на фоне изменения солевой диеты с определением изменения АД.Выявленные гены, изменявшие свою транскрипцию (7 и 14 в каждомисследовании соответственно), не относились к генам, участвующим врегуляции гомеостаза [130].Вмногоцентровыхклиническихисследованияхприоценкегенетических маркеров, так же не учитывалась разнородность групп поразличнымпараметрам.Получениепротиворечивыхрезультатовисследований по ассоциации генотипов с эффективностью лекарственныхпрепаратов позволяют предположить, что помимо известных генов,участвующих в регуляции АД, есть гены - кандидаты, функции которых внастоящее время до конца не исследованы [153].Полный список генов, транскрипция которых изменяется поддействием солевой диеты включает около 3000, из них только 75 - 150входят в число генов - кандидатов регуляции АД.

Как правило, в это числонепопадаютмутированныегены,которыемогутопределятьнаследственную солечувствительность.Наиболее изученными остаются гены, определяющие регуляторныефункции,большоепромежуточныхколичествогенов,исполнительныхсвязанныхмеханизмов,скодированиемостаетсябезсоответствующего внимания. В ответе на солевую диету изменяетсяэкспрессия генов металлопротеиназ и сериновых протеаз.

Выявлено35изменение их экспрессии при терапии диуретиками [56].1.3. Гипотензивная терапия у солечувствительных больных1.3.1. Изучение эффективности гипотензивной терапии усолечувствительных больныхЭффективностьпримененияразличныхпрепаратов у больных солечувствительнойгруппгипотензивныхАГ на сегодняшний деньостается не до конца изученной. Имеют место противоречивые данныеполученных в ходе исследований результатов. Это может быть связано снесколькими причинами, во - первых далеко не у всех пациентов АГопределяется солечувствительность, а во - вторых при назначении терапиине учитывается его эффективность с учетом солечувствительностипациента.

В результате исследований у солечувствительных больных АГбыла установлена низкая эффективность ИАПФ, в то же время, онипоказали свою эффективность в группе солерезистентных пациентов [169,170]. Это объясняетсявысоким уровнем ренина в плазме кровисолерезистентных больных, а, следовательно,и высоким уровнемангиотензина - II.

Поскольку действие ИАПФ связано с блокированиемАПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II, топоследнегосопровождаетсявысокимгипотензивнымснижениеэффектомусолерезистентных больных. У солечувствительных больных, наоборот,выявляетсянизкаяактивностьренинаплазмы,чтосвязываютсподавлением ее активности натрием. Поэтому эффект от действия ИАПФ,направленного на подавление превращения ангиотензин I в ангиотензин IIу таких пациентов мало выражен [152, 155].Данные других исследований показали зависимость эффекта ИАПФу солечувствительных больных от уровня потребления соли: на фонеИППС отмечалось повышение эффективности ИАПФ, а на фоненизкосолевой диеты - снижение эффективности ИАПФ. Предполагают,36что такая парадоксальная реакция может быть объяснена изменениемактивности ренина [152].Исследование изучения эффективности бета - блокаторов у больныхс солезависимой АГ, подтвердило развитие эндотелиальной дисфункции убольных АГ, причем более выраженное у больных с повышеннойсолечувствительностью.НафонеИППСнаблюдалосьснижениепродукции оксида азота (NO) и увеличение эндотелина.

Терапиянебивололом у солечувствительных пациентов АГ приводила к снижениюАД, увеличению уровня NO и улучшению функции эндотелия [57].Исследования выявили высокий гипотензивный эффект диуретиков втерапиисолечувствительнойгипертонии[3,10].Упациентовссолерезистентной АГ, как и с ИАПФ, наблюдается противоположныйэффектдиуретическойтерапии.Применениедиуретиковусолерезистентных больных не только не сопровождается значимымгипотензивным эффектом, но и часто приводит к феномену «ускользанияАД», что объясняется чрезмерной активацией РААС на фоне высокойактивностиренина.исследователямиоУченыесоглашаютсяцелесообразностисолерезистнетных больных [155].сназначенияпредыдущимиИАПФуИзучение применения торасемида убольных АГ с НК выявило улучшение ЦАД, ИА и снижение СПВ.

Висследовании выявлены нарушения центральной гемодинамики у больныхс солечувствительной АГ [3].Механизм формирования солечувствительной АГ связывают сосниженной способностью почек к экскреции натрия, что на фоне ИППСприводит к высокому объему циркулирующей крови, повышениювыработки мозгового натрийуретического пептида, накоплению кальция вцитоплазме и повышению сосудистого тонуса [193].Повышенная выработка гипертензивного паращитовидного фактораспособствует накоплению внутриклеточного кальция. АК препятствуютпатологически высокому (например, при АГ) трансмембранному току37ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов [23, 82, 169].

Нафоне этих механизмовантагонисты кальция проявляют хорошийгипотензивный эффект у солечувствительных пациентов [152, 155, 205]. Вотличие от ИАПФ и диуретиков, гипотензивный эффект которыхразнонаправлен у солечувствительных и солерезистентных пациентов,эффект АК проявляется в обеих группах пациентов ине зависит отсолевой нагрузки [152].Всравнительном исследовании выявлена эффективность АКфелодипина, зависящая от солечувствительности пациентов [28]. ВисследованиипосолечувствительнойэффективностигипотензивнойАГ изучались 4 препарата различных групп: 46человек получали ИАПФ (лизиноприл), 22(карведилол),24терапиипациента–АКбольных - бета - блокатор(фелодипин),18человек-тиазидоподобный диуретик (индапамид ретард).

Исследование показалоэффективность фелодипина в группе солечувствительных больных.Отмечалось снижение САД и ДАД, 79% больных достигли целевыхзначений АД на монотерапии фелодипином. ИАПФ были болееэффективны в группе солерезистентных пациентов. Эффект бета блокаторов и индапамида не зависел от солечувствительности [4].Аналогичное исследование провели ученые по изучению эффективностиразличных групп гипотензивных препаратов лизинотона, карведилола,фелодипа и энапа HL 20 с включенными в исследование 172 пациентами.Препараты показали различную эффективность у пациентов в зависимостиот солечувствительности.