Диссертация (Изучение гипотензивных эффектов антагонистов кальция у солечувствительных больных артериальной гипертонией), страница 4

У таких пациентов ИППС, всвою очередь, приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину[9, 110, 154]. У солечувствительных больных АГ с избыточной массой телаотмечался больший гипотензивный эффект от низкосолевой диеты, чем убольных с нормальным ИМТ. При этом у лиц с ОЖ чаще наблюдаетсясолезависимая АГ [67].1.2.

Генетические аспекты артериальной гипертонии1.2.1. Изучение генетических маркеров артериальной гипертонииНаследственная предрасположенность является одним из факторовриска развития артериальной гипертонии.В современной медицинеуделяется большое значение молекулярно - генетическим исследованиям визучениипатогенезагипертонии.Внастоящеевремявыявленагенетическая предрасположенность не только к развитию АГ, но исвязанных с ней осложнениям [37].Внаучнойлитературевыделеныболее1500генетическихполиморфизмов, ассоциированных с различной регуляцией АД [126].Поскольку ведущая роль в регуляции АД отводится РААС, наиболееизучены гены этой системы: ген АСЕ, ген AGT, ген AGTR1, ген AGTR2 идругие [1]. Участие системы РААС реализуется за счет вазоконстрикции,задержки натрия и воды, а так же воздействии на эндотелий сосудов.Ген AGT кодирует аминокислотную последовательность ангиотензиногенапри превращении его в ангиотензиноген - 1. Под воздействиемангиотензин-последовательностьпревращающегофермента,аминокислотнаякоторого определяется геном АСЕ, образуетсяангиотензин - 2.

Ангиотензин - 2 регулирует АД и водно - солевой обмен,21воздействуя на ангиотензиновые рецепторы 1 и 2 типа клеток. В своюочередьангиотензиновыерецепторы кодируются соответствующимигенами: геном AGTR1 и геном AGTR2 [58]. В настоящее время выявленыпрогностическинеблагоприятныегенотипыгеновРААС,ассоциированные с развитием АГ и ее осложнениями [43, 51, 53, 91, 93].Генотип DD гена АСЕ в европейской популяции встречается у 25 30%. Он ассоциируется с ремоделированием сосудов, эндотелиальнойдисфункцией и развитием атеросклероза. При генотипе DD наблюдаетсядвукратное повышение АПФ, а так же уровня АД [129, 147, 156].Выявлено,чтогенотипDD повышаетрискразвитияАГ,ИБС,преэклампсии, инсульта, диабетической нефропатии, инфаркта миокарда[69].

В Фремингемском исследовании (3145 человек) было выявлено, что умужчинсDаллелемчаще развивается гипертониясвысокимдиастолическим АД. У пациентов с D аллелем выявлено так же повышениепульсового АД. Данные о взаимосвязи носительства генотипов гена АСЕ сразвитием гипертонии неоднозначно. Есть работы, не выявившие связигена АСЕ с развитием АГ [172].

В отечественном исследовании русскихпациентов г. Москве не было выявлено полиморфизмов гена ACE,ассоциированных с ССЗ [45]. Так же получены противоречивые данные овлиянии генотипов АСЕ на толщину интима - медиа: в исследовании ELSA(320 человек) у больных с аллелем D выявлены достоверно большиепоказатели толщины интима - медиа сонных артерий, в другихисследованиях такой закономерности не было выявлено [77, 88, 89].В европейской популяции аллель С гена AGT (T704C) встречается у40% и ассоциирован с ранним развитием АГ, ИБС, инфарктом миокарда, атакже гестозом и эклампсией во время беременности.

В первую очередьэто связывают с носительством генотипа СС, при котором меняютсясвойства ангиотензиноген, что приводит к повышению уровня AGT иангиотензина II в плазме [65, 100, 113, 178] . При носительстве аллеля С,отмечено развитие АГ на 10 лет раньше, чем при других генотипах.22Отмечают более высокую ассоциацию аллеля С с развитием АГ у женщин[163]. Также исследователями была выявлена ассоциации генотипов 235TTгена AGT с развитием АГ у мужчин.Ряд исследователей при изучении роли мутации гена AGT (T704C) вразвитии АГ, выявили отсутствие ассоциации с ССЗ и ожирением. Быловыдвинуто предположение, что в развитии АГ преимущество имеют негенетические факторы или не только генетические, а факторы: ожирение,возраст, сопутствующая патология, которые в свою очередь могут влиятьна экспрессию генов [30].В исследовании, включающем три расы, у европеоидной имонголоидной рас была определена ассоциация гена AGT генотипа T704Cс повышением в крови концентрации АПФ и повышением риска АГ.

Длянегроиднойрасыданнаявзаимосвязьнеопределялась.Средипредставителей трех рас не выявлена ассоциация генотипа T704C сразвитием ИБС и острым инфарктом миокарда [179, 180, 211]. Результатыдругого эксперимента, проведенного в Белоруссии, определили, чтогенотип T704C ассоциирован не только с развитием АГ, но и риском ееосложнений: гипертензивной ангиопатией сетчатки и гипертоническимикризами [53].В настоящее время частота встречаемости гена AGT (C521T) вевропейской популяции составляет 10 - 15 %, и нет единого мнения ободнозначной ассоциации полиморфизма с развитием АГ [165, 189].Проведенный метаанализ в 2014 году в европейской и азиатскойпопуляциях не выявил взаимосвязи полиморфизма C521T с развитиемгипертонии [213].

Аналогичные данные были получены и российскимиисследователями [37].У русских жителей центрального Черноземья была выявленавзаимосвязь генотипов с уровнями АД и показателями СМАД, имеющиегендерные различия: у мужчин выявлена ассоциация с полиморфными23генотипами генов AGT (T174M), AGT (M235T), AGTR1 (A1166C), GNB3(C825T) и NOS3 (T786C), у женщин с AGTR1 (C1166A) и ACE (ID) [65].С риском развития осложнений АГ ассоциированы генотипы геновGNB3 (G272S) и NOS3 (T786C) – с энцефалопатиями, генотипы AGT(T174M), AGTR1 (A1166C) - с нарушениями ритма сердца, генотипы ADD1(G460W), GNB3 (G272S), AGT (M235T) – с ОНМК, генотипы NOS3 (E298D)– с ИБС, ADD1 (G460W) – с ожирением [65].Данные других генетических исследований по изучению ассоциацииполиморфизмов генов AGT с ССЗ так же достаточно противоречивы.

В товремя как одни исследования выявляют взаимосвязь ССЗ с геном AGT, вдругих исследованиях генетическая обусловленность по генотипам AGTразвитияССЗнеподтверждается.Подтверждениевзаимосвязиполиморфизмов гена AGT с развитием АГ, уровнем повышения АД,неблагоприятным прогнозом АГ было выявлено в японской популяции вариант 174Т [116, 118], в Новой Зеландии - аллель Т235 ассоциирован сИБС [134], в Китае - маркер T174M ассоциирован с ИБС и инфарктоммиокарда [198, 216], у французов – связь аллеля Т235 с развитием АГ[128]. В то же время отрицательный результат получен при обследованиижителей Англии - отсутствие связи генотипов М235Т и Т174М гена AGT сАГ [90], у жителей Японии - отсутствие ассоциации полиморфизма 235Т сИБС [151], у негроидной расы в Америке – вариант М235Т неассоциирован с АГ [173].Обращает на себя внимание тот факт, что различие результатоввыявлено в исследованиях, проводимых в разных странах и континентах,следствиемчего,возможно,являетсянеоднородностьчастотыносительства различных генотипов в разных популяциях.

Так выявлено,что аллель Т полиморфизма Т174М гена AGT среди европейской расывстречается реже, чем в африканских и азиатских расах. В популяцииафриканцев варианта Thr235 встречается в 2 раза чаще (92% против 41% уевропейцев). Было выдвинуто предположение, что поскольку вариант24Thr235 способствует задержке Na+, то преобладание данного генотипасформировалось в период ограниченной доступности соли [144].УжителейРостовараспространенность аллеля-на174M-Дону,выявленагена AGT, а так жевысокаяобнаруженаассоциация вариантов Т174М и M235T гена AGT с ССЗ [47].Изучение ассоциации гена AGT с ремоделированием миокардалевого желудочка при АГ так же выявляет неоднозначные результаты:если Karjalainen J., Kujala U.M., et al.

подтверждают взаимосвязьполиморфизма М235Т с ГЛЖ, тоPontremoli R. et al., не выявляютассоциацию М235Т и T174M с гипертрофией ЛЖ [133, 163, 165].ВРоссиитакжебылопроведеноизучениеассоциацииполиморфизмов гена AGT и гена AGTR 1 с АГ. Была выявлена ассоциацияc развитием АГ генотипа 235ТТ гена AGT и генотипа 1166АС гена AGTR1.У женщин с развитием АГ и показателями СМАД ассоциирован генотип1166AC гена AGTR1 [65].Ген AGTR1 1166 A > C генотип С встречается у 27 % европейцев.Рецепторы 1-го типа, кодируемые геном AGTR1, регулируют воздействиеангиотензина IIизменяетсянаССС. При замене аденина (А) на цитозин (С)экспрессиягенаAGTR1[137,184].Патогенетическиемеханизмы клинических проявлений при варианте С гена AGTR1обусловлены возрастанием активности и плотности рецепторов типа Iангиотензина – II [68, 150].альдостерона,повышениюЭто приводит креабсорбцииусилению выработкинатриявпроксимальныхпочечных канальцах, увеличению уровня эндотелина - 1, вазопрессина ивазоконстрикции [70, 120, 195].

Нарушение регуляции АД при генотипеСС происходит на фоне снижения выработки ренина, увеличенияпериферическойцентральногонорадреналинергическойзвенасимпатическойактивностинервнойисистемы,активациизамедленияпочечного кровотока. У пациентов развивается гипертрофия ЛЖ исосудистые изменения за счет пролиферации гладкомышечных клеток25сосудистой стенки [76, 159]. Выявлена ассоциация генотипа СС с высокойвероятностью (OR>7) с развитием АГ [78, 200].

При полиморфизмах генаAGTR1выявлено повышение риска развития гипертонии и эклампсии убеременных, развитие депрессий [123, 174].В работе отечественных ученых так же подтверждена взаимосвязьразвития АГ с полиморфизмом гена AGTR1 [65]. Однако, данные заассоциацию полиморфизмов гена AGTR1 с риском развитиями осложненийАГ противоречивы. Повышенный риск сосудистых осложнений (острогоинфаркта миокарда, тромбозов) выявляют как отечественные, так изарубежные исследователи и связывают их развитиес генотипом СС[197]. В то же время данные других исследователей не выявляютвзаимосвязи полиморфизма А1166С с риском развития ОНМК [80, 122,218].

Противоречие в результатах может быть объяснено локализациейгенетического полиморфизма А1166С в некодирующей части гена [33].Ген AGTR2 кодирует рецептор типа II ангиотензина - II, влияя насинтезальдостерона,вазодилатацию,Ангиотензин - 2, воздействуяреализуетположительныемиокарда,продукциюоксидаазота.на рецептор второго типа - ATGR2,эффекты:ингибированиеулучшениепролиферациимикроциркуляцииэндотелиальныхигладкомышечных клеток сосудистой стенки, замедление гипертрофиимиокарда[84,85].Втовремя,какGаллельобладаеткардиопротективным эффектом в отношении сердечно - сосудистойпатологии, аллель Аполиморфизма 1675 G>A ассоциирован сартериальной гипертонией, с развитием гипертрофии левого желудочкапри АГ у молодых мужчин [86].Ген альдостерон - синтазы CYP11B2 C344T регулирует системугомеостазачерезвыработкуальдостеронаиопределяетпредрасположенность к развитию АГ и ИБС.

Ангиотензин - 2, являясьрегуляторомсинтезаальдостерона,воздействуетнаповышениереабсорбции натрия в почечных канальцах, тем самым влияя на26электролитный и водный обмен, способствует задержке жидкости вовнеклеточном пространстве, регулирует сосудистый объем. Альдостеронповышает чувствительность к сосудосуживающим биологически активнымвеществам, тем самым обуславливая вазоконстрикцию. Полиморфизм344C>T в промоторной зоне повышает продукцию внутрисердечногоальдостерона, вызываягипертрофию кардиомиоцитови фиброз всердечно - сосудистой системе [160]. Генотип ТТ связан с развитием АГ улюдей с избыточной массой тела, так же выявлены возрастныеособенности развития АГ. Носители аллельного варианта Т имеютбольший риск развития ИБС и инфаркта миокарда [87]. Так же былопроведено исследование, выявившее участие гена CYP11B2 в развитиинизкорениновой гипертонии [63].Изучение ассоциации полиморфизма других генов сигнальногокаскада арилгидрокарбонового рецептораAHR R554K, ARNT C189G,AHRR P185A совместно с ферментами биотрансформации ксенобиотиковCYP1A1 I462V, CYP1A 154C>A, CYP1B1 V432L и NQO1 P187S с рискомразвития ГБ выявило предрасположенность не только к АГ, но и к ееосложнениям – развитию ГЛЖ и ОНМК[13].Ген ADD1 (G1378T) регулирует синтез белка альфа - аддуктин,который задействован в транспорте ионов натрия в клетках почечныхканальцев.