Диссертация (Изучение гипотензивных эффектов антагонистов кальция у солечувствительных больных артериальной гипертонией), страница 5

При измененном синтезе аддуктина вследствиезаменыаминокислот 460Gly на 460Trp происходит повышение активности натрий- калиевого насоса и нарушение реабсорбции натрия в тубулярномаппаратепочек.АллельТгена ADD1 (G1378T)определяетпредрасположенность пациентов к АГ [94]. В исследовании при сравнении205больныхАГи207здоровыхвконтрольнойгруппепредрасположенности к АГ по вариантам гена ADD1 не было выявлено.Однако, при наличии факторов риска, таких как курение, употреблениемалого количества овощей и фруктов у пациентов с генотипом 460GWгена ADD1 риск АГ резко повышался (OR 2,71) [48].27Ген GNB3 кодирует G - белок, который участвует в передаче внутрьклеток сигналов, контролирующих вазоспазм и пролиферацию клеток.

G протеин-участвуетвсигнальнойпередаченейромедиатороввазоактивных веществ. В результате мутации происходитизаменацитозина на тимин в позиции 825 (С825Т), что приводит к синтезуфункционально более активного варианта G - протеина, усилениюпередачи сигналов и более выраженному ответу на действие гормонов идругих биологически активных веществ. С носительством аллеля Т генаGNB3 (C825T) связывают инсулинорезистентность, нарушению липидногообмена, АГ, развитие ГЛЖ, ожирение, депрессию. Выявлено развитие АГ вмолодом возрасте у носителей аллеля Т [148, 182, 199, 219]. Средипациентов европейцев и азиатов аллель Т полиморфизма С825Т генаGNB3 распространен реже, чем среди афроамериканцев.

В то же времяполиморфизм С825Т гена GNB3 среди европейцев ассоциирован с АГ,однако, данные об ассоциации данного гена с АГ среди восточно азиатскихпопуляцийисследования на 1500неоднозначны.Вяпонскойпопуляции2и на 1900 человек не выявили взаимосвязиполиморфизма С825Т с развитием АГ,в то же время в другихисследованиях в Японии (180 и 806 человек) была выявлена взаимосвязьразвития АГ с аллелем Т [22]. В исследованиях, проведенных в России,выявлен высокий риск развития АГ у носителей 825Т – аллеля [15].Генотип ТТ в исследовании, проведенном в Сибирском регионе, былассоциирован с АГ в молодом возрасте (OR 3,5), а носительство аллеля Симело протективный эффект [31].

Выявлена ассоциация полиморфизмаС825Т гена GNB3 с развитием АГ, формированием неблагоприятногосуточного профиля, тяжести течения АГ и развитием осложнений - ГЛЖ,развитием ранней диастолической дисфункции левого желудочка. Урусских жителей г. Москвы выявлена ассоциация аллеля С полиморфногомаркера C825T гена GNB3 с развитиемпротективным эффектом [31, 45].ССЗ,аллель Т обладал28Ген NOS3 (эндотелиальная синтаза азота) регулирует NO - синтазу 3 го типа, участвует в синтезе оксида азота эндотелием и влияет на тонуссосудов и тромбообразование, повышает риск развития АГ, ИБС, инфарктамиокарда [38, 66]. Мутации гена приводят к снижению синтеза NO и, какследствие,снижениювазодилатации,развитиюэндотелиальнойдисфункции [97, 99, 176].

Пациенты, гомозиготные по аллелю T786C,имеют более высокий риск развития резистентной гипертонии (OR 2,09при 95%) [93]. При совокупности факторов, негативно влияющих нафункцию эндотелия, таких, как курение, развитие патологическихпроцессов усугубляется. При исследовании у 511 мужчин полиморфизмагена NOS3 выявлены неблагоприятные комбинации генотипов по развитиюАГ: 298Het/242Wt; 298Mut/242Het; 298Mut/242Wt и 298Wt/242Het [38].АГ является многофакторным заболеванием, поэтому генетическаяпредрасположенность с большей вероятностью может быть реализованапри наличии воздействия дополнительных факторов риска (курение, ОЖ,повышение употребления соли и др.). Сложная регуляция АД имультифакторный патогенез развития АГ, за которые ответственныразличныегены,предполагает,чтопрогностическаязначимостьгенетического анализа может быть повышена при учете совокупноговлияния полиморфизмов различных генов [37, 40, 185].1.2.2.

Генетическая обусловленность солечувствительнойартериальной гипертонииРезультаты многочисленных исследований свидетельствует о том,что возможна генетическая обусловленность солезависимой АГ (ТОNE,Фремингемское исследование и др.). Однако на сегодняшний день, естьисследования, зачастую проведенные в одних и тех же регионах, которыеданную связь опровергают. Испанские исследователи при изучениисолезависимой АГ у 71 пациента, выявили связь полиморфизма ID гена29АСЕ с развитием солечувствительной гипертонии.

У пациентов, носителейварианта II отмечалось более высокое повышение АД в ответ на солевуюнагрузку в сравнении с вариантом DD [165]. В то же время другоеисследование в Испании, включавшее 102 пациента, не выявилообусловленность солечувствительной гипертонии по гену АСЕ [162].Противоречивыерезультатыбылиполученывисследованиях,проведенных в Японии. Если в одном исследовании с участием 104пациентов, ассоциации с полиморфизмом ID гена АСЕ не было выявлено.В другом же исследовании, с участием 66 пациентов, была выявленавзаимосвязь повышения АД в ответ на солевую нагрузку у носителейполиморфизма II.

Полиморфизм DD определял развитие АГ в молодомвозрасте и раннее развитие гипертрофии левого желудочка [162].Американские исследователи получили результат, согласно которомусолечувствительность определялась другим генотипом гена АСЕ - DD. Висследовании участвовали 35 пациентов пожилого возраста, у 70%носителей варианта DD отмечался подъем АД в ответ на солевуюнагрузку.

Взаимосвязь солечувствительной гипертонии с генотипом DD,подтвердили так же голландские ученые. В ответ на повышенноепотребление натрия у носителей данного генотипа отмечалось повышениеАД и уровня альдостерона [156].Изучение других генов так же выявило ряд генотипов, по которымповышается риск солечувствительной АГ. Развитие солечувствительнойАГ выявлено у носителей аллеля А полиморфизма гена 1675 G>A [140].Исследователи выявили повышенный риск (OR=2.21) развитиясолечувствительной артериальной гипертонии у людей при варианте ТТгена CYP11B2 [107].

В исследовании in vivo на мышах было выявлено ,что носители аллеля Т CYP11B2 имели более высокое АД, чем мыши саллелемС. При высокосолевой диетеповышение АД было болеевыражено. Так же выявлена ассоциация аллеля Т гена ADD1 G1378T сразвитием солечувствительной АГ [94].30У пациентов артериальной гипертонией выявлена ассоциациязаболевания сгенотипомаллелью С гена GNB3 С825Т.

Так же у пациентов сССвыявленаассоциацияповышенияАДссолечувствительностью [43].Среди изучаемых полиморфизмов генов в последнее время большоеколичествоисследованийпосвященогенуhANPкодирующемунатрийуретический пептид. Роль гена hANP в регуляциипредсердныйвыведения натрия и воды, а также концентрации предсердногонатрийуретического пептида, позволяет определить его в гены - кандидатыпо развитию солечувствительной АГ. У солерезистентных больных АГотмечаетсяболеенатрийуретическоговысокийпептидаростприконцентрациипереводеспредсердногонизкосолевойнавысокосолевую диету по сравнению с солечувствительными пациентами.При изучении эффектов различных схем терапии, была выявленаэффективность АК у пациентов с аллелем Т, тогда как при аллеле Свыраженным гипотензивный эффект достигался на фоне диуретиков [146].Анализ проведенных исследований в различных странах повзаимосвязи полиморфизмов генов с развитием солечувствительной АГвыявил многочисленные противоречия.

Диссонанс касается не тольконесоответствия данных по обусловленности или ее отсутствия по одному итому же генотипу изучаемого гена, но так же в ряде исследованийвыявлена генетическая зависимость солечувствительной гипертонии поразным аллелям одного и того же гена [61]. Такие результаты можнообъяснитьмалочисленнойисследовании.Включениевыборкойвпациентов,исследованиеучаствующихпациентоввразличнойвозрастной категории, особенно пожилых больных. Известно, что свозрастом солечувствительность увеличивается. Результаты исследований,проведенных на разных континентах, так же могут быть объяснимыособенностями уровня использования соли в национальных кухнях (вЮжной Азии высокое потребление соли), а так же различиями в частоте31встречаемости генотипов у лиц различных популяций (у жителей ЮжнойАзии носительство генотипа DD встречается реже, чем у европейцев). Также методики определения солечувствительности не во всех исследованияхбыли идентичны.

В связи с этим, представляется целесообразным провестигенетический анализ солечувствительной АГ в г. Москве у пациентовевропейской расы с исключением лиц пожилого возраста.1.2.3. Генетическая обусловленность эффективности гипотензивнойтерапииГенетическая ассоциированность АГ может оказывать влияние наэффективность и переносимость гипотензивной терапии, что должноучитыватьсяприперсонализированномвыборелечения.Наиболееизученные к настоящему времени гипотензивные эффекты препаратов приразличных полиморфизмах генов: ген G - рrotein signaling - 2-гипотензивный эффект ингибиторов АПФ и антагонистов кальция; генADRB1 - β - блокаторов; ген каналов L - типа α - 1C-subunit - антагонистыкальция дигидропиридиновой группы; ген ADRB1 и ген G - рrotein β(3) subunit - ингибиторы АПФ, β - блокаторы, тиазидные диуретики) - геномADRB1 [73, 131, 132, 171, 188, 192].Припроведенииполиморфизмовисследованийбыливыявленыассоциациигенов с эффективностью гипотензивной терапии, а также с частотой побочных эффектов при лечении в первую очередь β –адреноблокаторами и ингибиторами АПФ [39, 56, 193, 183].