Диссертация (Изменение клинических и иммунологических характеристик у больных с генерализованной формой миастении на фоне применения плазмафереза и озонотерапии), страница 2

У пациентов с рассеянным склерозом фиксируется функциональныйдисбаланс иммунной системы путем оценки динамики показателей активности еегемато-иммунологических маркеров.2.Набормаркеров,верифицирующихфункциональныйдисбалансиммунной системы, зависит от формы и стадии клинического течениярассеянного склероза.3. Верификация функционального дисбаланса иммунной системы возможнана основе выделенного набора маркеров для первично-прогрессирующей,вторично-прогрессирующей и ремитирующей формы течения рассеянногосклероза.4. Установленные корреляционные связи верифицированных маркеров сразличными клиническими формами и стадиями течения рассеянного склероза,предоставляют возможность коррекции патогенетически обоснованной терапии ивыработки алгоритма прогноза течения рассеянного склероза.9Степень достоверности и апробация результатов.Достоверность выводов и рекомендаций проведенного исследованиябазируется на статистически обоснованном количестве клинических наблюдений,использовании современных методов статистической обработки и системногоанализа полученных результатов.Внедрение результатов исследования.Результаты, полученные в ходе проведенного исследования, внедрены впрактическую деятельность неврологического отделения БУЗ ВО «Воронежскаяобластная клиническая больница №2», а также в учебный процесс ФГБОУ ВО«Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н.

Бурденко»Минздрава России на кафедре неврологии.Апробация работы.Материалы выполненного диссертационного исследования доложены наМеждународном Конгрессе, посвященном Всемирному Дню инсульта (Москва,2017); Областной научно-практической конференции неврологов «Актуальныепроблемы неврологии» (Воронеж, 2018); Научно-практических конференцияхкафедры неврологии ВГМУ им. Н.Н. Бурденко (Воронеж, 2018, 2019).Личный вклад автораАвтор самостоятельно проанализировал современные отечественные изарубежные работы, посвященные патогенезу, диагностике и особенностямклинического течения РС; разработал программу и дизайн исследования;выполнил клиническое и инструментальное обследование больных рассеяннымсклерозомспоследующейинтерпретациейполученныхрезультатов,сиспользованием современных, адекватных методов статистической обработкиданных; обобщил результаты проведенного исследования, сформулировалвыводы и практические рекомендации; подготовил по теме диссертациинеобходимые публикации.10Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научныеположения диссертации соответствуют4 пункту паспорта специальности14.01.11 - нервные болезни.Публикации по теме диссертации.По теме настоящего исследования опубликовано 18 печатных работ, средикоторых 12 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 публикация виздании, индексируемом в международной библиографической базе Scopus, атакже свидетельство о регистрации программы для ЭВМ в Роспатент.Объем и структура диссертации.Диссертацияизложенана140страницахмашинописноготекста,проиллюстрирована 11 таблицами, 72 рисунками.

Структурно работа состоит извведения, четыре главы, заключения, выводов, практических рекомендаций ибиблиографического списка, включающего 86 отечественных и 53 зарубежныхисточников, трех приложений.11ГЛАВА 1. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЙЭТИОПАТОГЕНЕЗА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С АКЦЕНТОМНА ИММУНО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ1.1.

Особенности этиологии и патогенеза рассеянного склерозаСогласно современным представлениям, рассеянный склероз являетсяхроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы, у лицмолодоговозраста,имеющихгенетическуюпредрасположенность,развивающимся на фоне неблагоприятных факторов внешней среды. Рассеянныйсклероз может проявляться клинически как в виде непрерывно прогрессирующегопроцесса, так и в форме обострений с последующей ремиссией.

Характернымявляется непрерывное течение заболевания во времени. Для рассеянного склерозадостаточно высок процент быстрой инвалидизации больных [29, 68].Длярассеянногосклерозахарактерното,чтоонявляетсямногофакториальным тяжелым заболеванием с крайне негативным его течениемдля пациентов [3, 70].Следует отметить, что, несмотря на интенсивно провидимые в последниедесятилетия исследования, вопрос, связанный с этиологией РС, нельзя считатьокончательно решенным [14, 18, 19, 29, 68, 96, 97, 110]. Условно средиисследований, которые проводятся в данной области, можно выделить дваосновных направления:- первое направление связанно с изучением наследственных (генетических)факторов развития заболевания [104, 105, 108, 137];- второе направление связанно с изучением факторов риска со сторонывнешней среды [90].1. Наследственные (генетические) факторы.На сегодняшний день доказан тот факт, что способность к иммунномуответу организма на воздействие отдельных антигенов частично генетическидетерминирована.

Известно, что для генов, которые отвечают за иммунный ответ,12генетическая область это тот же генный комплекс в составе главного комплексагистосовместимости (ГКГ). Подобные гены также называют HLA-системой(Human Leukocyte Antigens) или человеческим лейкоцитарным антигеном, асоответствующие им молекулы – HLA-молекулами.

Среди HLA-молекулвыделяют молекулы первого и второго класса, каждый из которых принимаетучастие в иммунном ответе [35]. HLA-молекулы второго класса, выполняя рольиндукторов и хелперов для субпопуляции CD4+ T-клеток являются своего рода«ключом». Именно этим клеткам принадлежит основная роль в индукциииммунного ответа, а процесс активации Т-клеток связан с увеличениемэкспрессии молекул второго класса HLA и воздействием цитокинов [8, 24, 25, 82,135].С учетом функции, выполняемой генами HLA как генами иммунного ответаи ассоциации аллелей HLA с чувствительностью к рассеянному склерозу,становится понятным фактор генетической предрасположенности к рассеянномусклерозу. Статистически доказан факт повышенного риска заболевания РС средижителей Северной Америки, Центральной и Северной Европы среди лиц сгаплотипом HLA-DR2 DG6 DW2 [124]. При этом механизмы, которые заложены воснову ассоциации HLA с РС, еще не выяснены полностью, хотя известно, что осодержании в области HLA генов, кодирующих многие белки.

Эти гены впроцессах иммунопатологических реакций играют существенную роль, вчастности, к ним относятся гены, отвечающие за синтез L-цепи молекул первогокласса и L и -цепей молекул второго класса комплекса HLA. Также плотносвязаны с HLA-областью гены, принимающие участие в процессинге антигенов,кодирующие транспортные белки низкомолекулярного веса. В хоте проведенныхв последнее время исследований, выявляющих роль при рассеянном склерозецитокинов, выдвинуто предположение о том, в данную область входят такжегены, ответственные за продукцию ряда цитокинов. Это относится, в частности, кпродукции фактора некроза опухоли- (ФНО-) и лимфотоксина (ЛТ), что ещераз доказывает роль HLA-генотипа как фактора, который способствует развитиюРС [8, 35].13Факторы внешней среды.Особое место занимают среди факторов внешней среды инфекционныеагенты.

По результатам ряда исследований, сделано предположение о том, чтоинфицирование ЦНС такими вирусами, как: EBV, herpes simplex VI, JC-вирус,ретровирусы, вирусы кори и краснухи и, вероятно, и другими инфекционнымиагентамиможетбытьоднойизосновныхпричинразвитияРС[90].Инфекционный возбудитель при этом может как самостоятельно поражать тканьмозга, так и индуцировать развитие на антигены миелина аутоиммунных реакций.Имеются результаты исследований радиации, определяющие, что онаоказывает неблагоприятное воздействие на демиелинизирующий процесс,радиацию так же можно отнести к экзогенным факторам риска развитиярассеянного склероза [64].Профессиональный контакт с растворителями и красителями можетявлятьсяещеоднойпричинойразвитиязаболевания,однако,даннаяхарактеристика, не относится к основным причинам демиелинизации прирассеянном склерозе [99, 111].В ходе ряда эпидемиологических исследований была определена болеевысокая РС на территориях, для которых характерно низкое содержание в почвеалюминия,кобальта,меди,магния, молибдена,и имеетсяповышенноесодержание свинца и хрома [11, 18].

Также есть информация, что зоны, в которыхрасположенынефтеперерабатывающие,металлургическиеихимическиепроизводства, характеризуются более высокой распространенностью рассеянногосклероза. Неблагополучная экологическая ситуация в мире, может явитьсядополнительнымфактором,которыйспособствуетростузаболеваемостирассеянным склерозом.Таким образом, вопрос об этиологии рассеянного склероза на современномуровне знаний требует дальнейших исследований.На сегодняшний день подтверждена роль в патогенезе рассеянного склерозаиммунопатологических и аутоиммунных механизмов [4, 27, 75, 79, 101].Доказательством этому является:141) повышение в очагах демиелинизации уровня экспрессии молекулантиген-представленияиадгезии;наличиеактивированныхиммуно-компетентных клеток в мозге, крови и ликворе больных РС;2) выделение клонов клеток сенсибилизированных к антигенам миелина изтканей мозга, крови и ликвора больных РС;3) повышенная продукция иммуноглобулина (Ig), образующего в ликвореолигоклональные группы, а также антитела к вирусам и антигенам миелина.Согласносовременнымпредставлениям,основнойгипотезойиммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении тканьмозга через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) Т-клеток, сенсибилизированныхкантигенаммиелина,которыеначинаютлокальнопролиферироватьипривлекать другие клетки крови, запуская эффекторные реакции повреждающиемиелин,аксоныиолигодендроглиоциты.Вследствиеданногопроцессавырабатываются цитокины, которые, с одной стороны, оказывают местноеповреждающее действие, что способствует выбросу антигенов, а с другойстороны, за счет усиления активности антиген-представления и адгезиилавинообразно привлекают в ткань мозга всё большее количество клеток крови [2,25, 118].Проведенныеиммуноцитохимическиеисследованияпоказали, что впаренхиме мозга среди клеток периваскулярных воспалительных муфт ивоспалительных инфильтратов представлены преимущественно Т-лимфоциты имакрофаги [13].1.2.