Диссертация (Оптимизация ведения пациентов с бронхолегочной дисплазией на основании изучения патоморфоза заболевания)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯРОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВНа правах рукописиБолибок Анна МихайловнаОптимизация ведения пациентов с бронхолегочной дисплазией на основанииизучения патоморфоза заболеванияСпециальность 14.01.08 – «Педиатрия»Диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель – доктор медицинских наукОвсянников Дмитрий ЮрьевичМосква – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВведение ……………………..………………………………………………………………...4Глава 1.

Эволюция представлений о бронхолегочной дисплазии и характеристиказаболевания …………………………………………. …………………………………….. 101.1Диагностические критерии ………………………………………………… 101.2Эпидемиология………………………………………………………………..141.3Патогенез, патологическая анатомия и предикторы БЛД…………………191.4Клиническая картина……………………………………………...................251.5Классификация………………………………………………………………..271.6Осложнения, исходы, прогноз, коморбидные состояния………………….291.7Профилактика………………………………………………………………...35Глава 2.

Материалы и методы………………………………………………………………392.1. Дизайн исследования и пациенты………………………………………………..392.2. Верификация диагнозов, методы исследования, терапия………………………412.3. Статистическая обработка данных………………….……………………………47Глава 3. Результаты и их обсуждение………………….….………………… ………….493.1.

Доля БЛД в структуре амбулаторного пульмонологическогоприема……………………………………………………………………..……………493.2. Эволюция эндогенных немодифицируемых факторов риска развитияБЛД…………………………………………………………………………… ……….. 513.2.1. Материнский акушерско-гинекологический анамнез ………………………..513.2.2. Влияние ЭКО и многоплодия на течение БЛД и сопутствующуюпатологию…………………………………………………………………………….…573.2.3. Антропометрические и демографические показатели ……………………….613.3.

Эволюция профилактики и терапии БЛД…………………………………….…663.3.1. Применение препаратов экзогенного сурфактанта ………………………….673.3.2. Искусственная вентиляция легких и СРАР …………………………………..683.3.3. Ингаляционные глюкокортикостероиды ……………………………………..713.4. Патоморфоз заболевания ………………………………………………………..743.4.1. Кислородозависимость………………………………………………………….743.4.2. Тяжесть БЛД…………………………………………………………… ………793.4.3. Обострения БЛД ……………………………………………………………….793.4.4. Хроническая дыхательная недостаточность…………………………………853.4.5.

Легочная гипертензия …………..……………………………………………..863.5. Коморбидные заболевания и предикторы их развития……………………….8833.5.1. Ретинопатия недоношенных ……………………………………….………….883.5.2. Детский церебральный паралич..……………………………………………...913.5.3. Бронхиальная астма ………….……………………………………………….923.6. Предикторы формирования и особенности течения среднетяжелой/тяжелой БЛД…………………………………………..……………………………………………...953.6.1.

Немодифицируемые эндогенные факторы риска …...………………………963.6.2. Базисная терапия ИГКС………………………………………………………983.6.3. Течение заболевания и осложнения …………………………………………983.6.4. Сопутствующая патология……………………………………………………100Заключение……………………………………….. …………...………………………..102Выводы…………………………………………………………………….………………118Практические рекомендации…………………………………………………………….120Список сокращений …………………………….…………………………….………….121Список литературы ……………………………………………………………………...1234ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыПо данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире рождаетсяпреждевременно 15 миллионов детей, что составляет 10% от всех новорожденных.

И частота ихувеличивается почти во всех странах [101].По данным Росстата, в 2015 году в Российской Федерации 76,7 тыс (4,2%)беременностей закончилось преждевременно, родилось 110 943 ребенка с массой тела менее2500 грамм, что составило 6,02% от всех живорожденных. Причем 73 052 (4%) из них – этоживорожденные недоношенные дети (менее 37 недель беременности) [49].Эти показатели имеют тенденцию к ежегодному увеличению: за последние 15 лет в РФчисло недоношенных новорожденных увеличилось в 1,5 раза - с 74,1 тыс/год в 2000 году до111,1тыс/год в 2014 году.

Число детей, родившихся с массой тела менее 2500 грамм за этот жепериод увеличилось в 1,4 раза - с 79 608 чел/год до 109 943чел/год [49].Развитиеперинатальныхтехнологийпривелокувеличениювыживаемостиноворожденных, имеющих предельно малый гестационный возраст и массу тела при рождении[27]. Проблема глубоко недоношенных детей заключается прежде всего в их высокойзаболеваемости, инвалидизации и смертности. В 2015 году в РФ родился больным или заболел внеонатальном периоде каждый третий ребенок, рожденный массой тела более 1000 грамм. Длядетей с массой тела при рождении менее 1000 грамм этот показатель приближается к 100% [49].Поэтому проблема выхаживания глубоконедоношенных детей с очень низкой массойтела (ОНМТ, 1000-1499 грамм) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ, менее 1000 грамм)является одной из важнейших в неонатологии в наше время [70], а снижение смертности иинвалидизации детей, родившихся с массой тела менее 1000 грамм, определено приоритетным внациональной научной платформе "Педиатрия" (2012) [68].Самым распространенным хроническим заболеванием легких у детей раннего возрастаявляется бронхолегочная дисплазия [55, 78, 327].Согласно отечественной классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний2008 года, «бронхолегочная дисплазия (БЛД) – это полиэтиологическое хроническоезаболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у новорожденных, главнымобразом глубоко недоношенных детей, в результате интенсивной терапии респираторногодистресс-синдрома и (или) пневмонии.

Протекает с преимущественным поражением бронхиоли паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и (или) нарушением репликации альвеол;проявляетсязависимостьюбронхообструктивнымоткислородасиндромомиввозрастесимптомами28сутокдыхательнойжизниистарше,недостаточности;5характеризуется специфичными рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни ирегрессом клинических проявлений по мере роста ребенка» [32].БЛД считается «молодым» заболеванием. История его изучения насчитывает половинувека. Первое описание сделано в 1967 году W.Н.

Northway [288]. Значительный прогресс вобласти перинатальных технологий не мог не отразиться на БЛД. Произошел патоморфоззаболевания, под которым понимают изменение клинических и морфологических проявленийболезнейвсвязис воздействиемразличныхфактороввнешнейсреды,вт.ч.ссовершенствованием методов лечения [117].Помимо «классической» формы БЛД, описанной в 1967 году [288], в 1999 году былавыделена отдельная, «новая» форма заболевания [250].С 1988 года и по сей день ведутся споры о наиболее корректном критерии диагноза БЛД- кислородозависимости в 28 суток жизни или 36 недель постконцептуального возраста (ПКВ)[156, 313, 325]. В связи с этим был предложен стандартный физиологический тест дляобъективизации сроков кислородозависимости [348], широко используемый в мире, однако, невключенный в российские протоколы.«Классическая» БЛД была описана по когорте детей со средним гестационным возрастом32 недели [288].

Достижения неонатологии позволили выхаживать намного более глубоконедоношенных детей. В РФ изменение критериев живорожденности со снижениемгестационного возраста и массы тела при рождении произошло в 2012 году [98], поэтомуизучение особенностей формирования и течения БЛД у глубоконедоношенных детей являетсяособенно актуальной задачей.Переход к более «щадящим» методам респираторной поддержки и применениепрепаратов экзогенных сурфактантов не привело к снижению заболеваемости БЛД [266, 297,323, 349], вопросы же влияния изменившихся стратегий лечения и профилактики на течениезаболевания остаются не до конца изученными.На фоне сообщений ВОЗ об увеличении распространенности бесплодия в мире [299],влияниеприменениявспомогательныехрепродуктивныхтехнологии,вчастности,экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), на формирование и течение БЛД является такжевесьма актуальной проблемой.

Работы последних лет в данной области носят противоречивыйхарактер. Одни авторы утверждают, что показатели здоровья рожденных после ЭКО неотличается от общепопуляционных [299]; по сообщениям других исследователей, ихзаболеваемость значительно выше, чем у детей, рожденных после естественно наступившейбеременности [2, 7, 113]Хорошо изучены вопросы как антенатальной, так и постнатальной профилактики БЛД, вчастности, пренатального введения глюкокортикостероидов[229]. Детально разработаны6рекомендации по вскармливанию пациентов [80, 106].

В то же время вокруг базисной терапииингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) не прекращаются дискуссии по поводупоказаний, осложнений и схем их применения [9, 40].Отдельной проблемой является потребность определенного количества детей вкислородотерапии на дому. В РФ нет единого реестра и статистических данных о количестветаких пациентов, особенностях течения их заболевания. Нет системы обеспечения ихдорогостоящимжизненноважнымоборудованием(кислороднымиконцентраторами,пульсоксиметрами).Дискуссионным является и вопрос о взаимоотношении БЛД и бронхиальной астмы (БА).Ряд исследователей получили данные о том, что частота БА при БЛД не превышаетсреднепопуляционную [20, 183, 192]. Другие авторы сообщают о существенном увеличенииформировании астмы у данного контингента пациентов [119].Наконец, рабочая схема диспансерного наблюдения пациентов с БЛД в РФрегламентирует использование унифицированных схем в зависимости от степени тяжести,определяемой по степени кислородозависимости ребенка в декретированные сроки (36 недельПКВ и 56 суток жизни для рожденных до 32 недель и после 32 недель гестации соответственно)[21, 97].

В то же время доказано, что данный критерий недостаточно чувствителен дляопределения как краткосрочного, так и долгосрочного прогноза у пациентов с БЛД [206, 207].Все это и определило цель и задачи настоящего исследования.Цель исследования:Усовершенствовать систему оказания медицинской помощи детям, страдающимбронхолегочной дисплазией, с учетом патоморфоза заболевания.Задачи исследования:1.Изучить тренды эпидемиологии БЛД на амбулаторном этапе ведения больных в городеМоскве на основании лонгитудинального 12-летнего исследования.2.Определить трансформацию немодифицируемых эндогенных факторов риска БЛД.3.Установить патоморфоз заболевания за последние 12 лет.4.Определить предикторы развития осложнений и коморбидных заболеваний у детей сБЛД в современных условиях.5.Определить предикторы развития и особенности течения тяжелой/среднетяжелой БЛД всовременных условиях.7Научная новизнаЗа период с 2004 по 2015 годы проанализирована совокупность изменений основныхфакторов,влияющих на развитие и течение БЛД (возраст матери, особенности материнскогоакушерско-гинекологического анамнеза и течения беременности, гестационный возраст и массатела при рождении, пол, наличие и длительность ИВЛ/СРАР).Изучено влияние ЭКО и многоплодия на течение БЛД, формирование осложнений исопутствующую патологию.Выявлены изменения за последние 12 лет методов профилактики (применениепрепаратов сурфактантов, «щадящих» методов респираторной поддержки, паливизумаба),протоколов лечения (терапия ИГКС), вариантов течения (длительность кислородозависимости,потребность в базисной терапии), а также частоты развития осложнений, таких как обостренияи легочная гипертензия.Уточнены предикторы тяжелого течения БЛД, изучены особенности ее течения насовременном этапе.Проанализированоизменениечастотыкоморбиднойпатологии(ретинопатиинедоношенных, детского церебрального паралича, бронхиальной астмы) у пациентов с БЛД запоследние 12 лет, а также влияние БЛД и предикторов ее развития на указанные заболевания.Практическая значимостьОптимизирована схема диспансерного наблюдения детей с БЛД, позволяющаяиндивидуализироватьведениеданныхпациентовврутиннойпедиатрическойипульмонологической практике в виде определения показаний для наблюдения пульмонолога,проведения ЭХО-КГ, обследования, направленного на исключение бронхиальной астмы.Обоснована необходимость применения в РФ стандартных тестов для объективногоопределения сроков кислородозависимости, а также рекомендация избегать профилактическогоназначения ингаляционных глюкокортикостероидов.Аргументирована необходимостьобеспечения определенного контингента пациентовкислородными концентраторами для проведения кислородотерапии на дому.Основные положения диссертации, выносимые на защиту1.