Диссертация (Экспериментальное обоснование комплексной стимуляции репаративно-регенеративных процессов при повреждении седалищного нерва), страница 5

Liefner et al., 2000; S. Shamash et al., 2002; A. George et al., 2004b;T. Sawada et al. 2007; H. Peluffo et al., 2015].При травме периферического нерва, вместе с повреждением нервной ткани,происходитиповреждениемикроциркуляторногососудистогорусла.Как известно периферический нерв имеет сосудистую сеть, в которой выделяютэкзо- и эндогенную. Экзогенная обеспечивает приток крови и поступлениепитательных веществ, представлена в основном мелкими артериями и венами,располагающимисяврыхлойсоединительнойтканивдольнерва.Эндогенная в свою очередь имеет множество анастомозов с экзогенной и можетбыть разделена на три основных компонента, это эпиневральные сосуды,сосудистая сеть между нервными путями и сосудистая сеть внутри нервных путей[A.

Mizisin et al., 2011; Y. Gao et al., 2013]. Эпиневральные сосуды представляютсобойанастомоздистальныхипроксимальныхсегментарныхсосудов,направление тока крови в них может меняться в зависимости от метаболическихпотребностей нервного ствола в разных отделах. В этой связи повреждениемикроциркуляторной системы при травме периферического нерва усугубляетметаболические нарушения [И.Н. Щаницын и др., 2014; H. Huang et al., 2010;A. Mizisin et al., 2011; A.

Weerasuriya et al., 2011; Y. Gao et al., 2013].Втожевремяпринарушениинервно-трофическихвлиянийвденервированных мышцах происходят характерные изменения – атрофиямышечных волокон, снижение уровня мембранного потенциала, активный синтези встраивание рецепторов в мембраны мышечных волокон и как следствиеувеличение их чувствительности к ацетилхолину. Возникающая под влияниемацетилхолина деполяризация мембраны, сопровождается генерацией потенциаладействия и сокращением мышечного волокна – фибрилляцией.

Возникающие2324асинхронныефибрилляцииденервированныхмышц,обеспечиваютвожиданиифункциональнуюреиннервации.Вактивностьслучае,когдареиннервации не происходит в течении 1-2 месяцев, мышцы могут замещатьсясоединительной тканью [Г.Е. Брилль и др., 2008; А.Г. Родинский и др., 2010;R. Menorca et al., 2013].Денервационная гиперчувствительность при травме периферических нервовзатрагивает не только скелетную мышечную ткань, но и гладкие мышцы сосудов.В результате денервации происходит повышение чувствительности гладкихмиоцитов к циркулирующим катехоламинам, что сопровождается спазмомсосудов. Повышение тонуса гладких мышц приносящих сосудов (артериол)приводиткограничениюпритокакровивмикроциркуляторноерусло[А.И. Крупаткин и др., 2005].

Это препятствует, в конечном итоге, реализации еготранспортной функции и вызывает ограничение поступления метаболитовнеобходимых для регенерации, приводя к развитию трофических нарушений вокружающих тканях [А.Н. Иванов и др. 2014b; Y. Zhang et al., 2007; H. Huang etal., 2010].Такимобразом,возникающиедегенеративно-воспалительныемногокомпонентные,приизменения,взаимосвязанныетравмепериферическогопредставляютисобойнервасложные,взаимообусловленныепатофизиологические процессы. Эти изменения с одной стороны, необходимыдля очищения зоны поражения от поврежденных фрагментов нервных волокон,формирования условий, при которых возможно начало восстановительныхпроцессов.Сдругойстороны,дегенеративно-воспалительныеизменениязатрагивают не только поврежденный нерв, но и окружающие ткани, чтонарушает трофику и затрудняет процесс регенерации.

Кроме того, неадекватныепараметры этого процесса способны вызвать вторичную альтерацию нервнойткани, которая может проявляться не только деструкцией нервных волокон, но игибелью нейронов спинальных ганглиев и центральной нервной системы.24251.2 Регенерация поврежденного нерва и механизмы ее регуляцииДля полного функционального восстановления регенерирующие аксоныдолжны восстановить свои связи с прежними мишенями, в частности,мышечными волокнами и гладкими миоцитами сосудистой стенки. У взрослыхмлекопитающихиннервированнаямышцанедопускаетдополнительнойиннервации. И наоборот, если приложить этот же нерв к денервированной илиповрежденноймышце,происходитразветвлениенервныхокончаний,иформирование синапсов.

В случае, когда рост аксонов не возможен к исходнымобластям иннервации, происходит формирование концевой пластинки в новомучастке, с формированием специализированных пре- и постсинаптическихструктур. Денервированные мышцы являются активными стимуляторами началароста поврежденных нервов, и основным стимулом в этом случае являетсяотсутствие мышечной активности [Дж.Г. Николлс и др., 2003].В своих экспериментах Ленгли, а позже и другие исследователи доказали,чтопреганглионарыеаксонынейроновавтономнойнервнойсистемыреиннервируют свои постгаглионарные нейроны. Этот механизм справедливтакже для соматической системы [A.H.

Maehle 2004]. При полном пересечениидвигательного нерва у новорожденных крыс, головастиков и взрослых тритоновпроисходитвосстановлениенервно-мышечногосинапсасисходнойсинаптической зоной с высокой точностью. Одним из механизмов избирательноговосстановления синаптических контактов является конкуренция между аксонами.В мышцах саламандры, иннервированных чужеродным аксоном происходитэлиминацияаллогенногосинапсапослевосстановлениянормальногосинаптического контакта.

И в тоже время у взрослых млекопитающихизбирательность чувствительных, двигательных и постганлионарных аксонов поотношению к исходным мишеням снижена. Чужие нервы при реиннервациимышц могут быть столь же эффективными, как и собственные. Избирательнаярегенерация у млекопитающих возможна в случае если периферический нерв былтолько передавлен, сохранились его эндоневрий, и базальная мембрана2526шванновских клеток. В случае, когда происходит повреждение эндонервия,регенерирующие аксоны формируют беспорядочные контакты с неподходящимимишенями [Дж.Г. Николлс и др., 2003]. В то время как в дистальном отрезкеповрежденного нерва происходит разрушение аксона и миелиновой оболочкиспоследующимпроцессомочищения,такжеформируютсясигналы,предназначенные для тела нейрона. Эти изменения отражаются в егометаболической активности, начинается производство веществ, необходимых дляинициации роста аксонов из проксимальных отрезков [R.

Deumens et al., 2010].Большоезначениевпроцессерегенерацииаксоновпринадлежитшванновским клеткам. Активированные шванновские клетки пролиферируют,выстраиваются в полосы вдоль базальных мембран, формируя бюнгеровскиеленты, которые в последствии обеспечивают направление роста регенерирующихаксонов [W. Campana et al., 2007; J.

Griffin et al., 2008; H. Lee et al., 2009]. Такжеактивированныекодирующиешванновскиесинтезклеткирегенеративныхначинаютпротеинов,экспрессироватьтакихкакгены,белокассоциированный с ростом (GAP-43, growth associated protein), нейротрофическихфакторов и их рецепторов [A. Guertin et al., 2005; B. Murinson et al., 2005]. Вэкспериментах с повреждением седалищного нерва у крыс, уцелевшие последегенерации дистального аксона шванновские клетки синтезировали в большихколичествах два нейротрофических фактора NGF (nerve grow factor) и BDNF(brain-derived neurotrophic factor), обеспечивая таким образом тоническуюконцентрациюнейротрофинов,необходимуюдляправильноговыборанаправления для регенерации растущих аксонов [М.Р. Сапронова и др., 2016].Кроме того, стимулирующее влияние шванновских клеток на рост аксонаявляется следствием экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии иинтегринов, продукции компонентов внеклеточного матрикса [K.

Temporin et al.,2008a, 2008b; F. Boato et al., 2011] Ламинины, которые являются вторыми пораспространенности компонентами внеклеточного матрикса после коллагена,поддерживают устойчивый рост аксонов. Действуя непосредственно на нейроныи шванновские клетки, путем связывания с интегринами, они обеспечивают2627молекулярную связь между внеклеточным матриксом и цитоскелетом, повышаютадгезию, стимулируют рост и миелинизацию аксонов [H. Colognato et al., 2005; N.Gardiner et al., 2005; Z. Chen et al., 2007; A.

Nodari et al., 2008].Несмотря на то, что шванновские клетки способны эффективно реагироватьна повреждение в начале, способствуя росту аксонов, их способность квыживаниюистимуляцииснижаетсяк8неделямпоследенервации[O. Sulaiman et al., 2000; M. Li et al., 2015]. Многие денервированные шванновскиеклетки погибают от апоптоза в течение нескольких месяцев после травмы,оставляя после себя базальную мембрану, которая в последствии деградирует иутилизируется [E. Dedkov et al., 2002; M. Vargas et al., 2007]. В хроническитравмированном нерве шванновские клетки атрофируются и прекращаютподдерживать рост аксонов [M.

Li et al., 2015]. В тоже время, при длительносохраняющейся денервации, шванновские клетки могут быть реактивированыTGF-β, цитокином, выделяющимся пролиферирующими шванновскими клеткамии макрофагами [O. Sulaiman et al., 2000; W. Sulaiman et al., 2014].Огромный вклад в развитие и поддержание регенеративного процесса вповрежденном нерве вносят клетки иммунной системы [A. Gaudet et al., 2011].Макрофаги, участвующие в процессах фагоцитоза распадающейся миелиновойоболочки,содержащейфакторы,ингибирующиеростаксонов,такжепродуцируют ряд факторов, стимулирующих аксональный рост, модулируютдеятельность шванновских клеток, продукцию факторов роста, цитокинов ихемокинов [R.