Диссертация (Распространенность, клинические ассоциации, прогностическое значение анемии при сердечной недостаточности в штате Керала, Индия), страница 7

Побочные эффекты при этом довольноредкиивключаютвсебяистиннуюэритроцитарнуюаплазию,гипертензию и обострение онкологических заболеваний. Однако болеечастымосложнениемявляетсяфункциональныйжелезодефицит,развивающийся вследствие увеличенного уровня потребления железа из-заусиленного эритропоэза при приеме ЭПО. Поэтому почти всем пациентам,получающимэкзогенныйЭПОпоказановнутривенноевведениепрепаратов железа [83].Польза от монотерапии препаратами железа у пациентов, имеющихсопутствующего дефицита железа (напр. низкий уровень ферритина)остается неясной. Считается, что в большинстве случаев пациенты ненуждаются в приеме препаратов железа, т.к.

всасывание железа в 12типерстной кишке блокируется цитокинами. Внутривенное введениеобходит этот блок и, хотя возможно развитие бактериемии и дисфункцииэндотелия, в целом, у пациентов с воспалительными заболеваниями39кишечника отмечают хорошую переносимость данной процедуры [83].Будут ли одинаково переноситься внутривенное введение железа ипрепараты, влияющие на эритропоэз, и дадут ли они преимуществабольным с ХСН, неизвестно.Вопрос развития анемии при ХСН является критически важным, таккаканемияявляетсяширокораспространеннымипотенциальноизлечимым фактором риска развития множества побочных явлений [105].Opasich и пр.

сделали важный шаг в решении данного вопроса, показаввысокую распространенность сниженного уровня производства ЭПО идефицита железа при анемии у пациентов с ХСН. Исследования такогорода на большом количестве пациентов могут способствовать появлениюноваторских терапевтических парадигм, которые, в конечном итоге,смогут дать дополнительные преимущества при лечении ХСН и улучшитьпрогноз ХСН. В конце концов, большая часть наших текущих достиженийв лечении ХСН была достигнута именно после тщательного изучения еебесчисленных патофизиологических особенностей.1.6. Кардиоренальный синдромСочетанноепоражениесердцаипочекобозначаетсякаккардиоренальный синдром (КРС). Выделяют 5 типов кардиоренальныхвзаимосвязей, при этом самым частым вариантом является КРС 1-го типа,когда вследствие острой нарушения функции сердца развивается быстроенарушения функции почек.

Основной причиной развития этого типаявляется острая декомпенсация ХСН. Второй тип КРС развивается убольных с хронической патологией сердца (чаще всего это пациенты сХСН), на фоне которой развивается ХБП. При КРС 3 типа первичныморганом острого повреждения является почка, в результате которогоразвиваетсяостраясердечно-сосудистаяпатология,4типКРСхарактеризуется развитием хронического заболевания сердца (обычно это40ХСН) на фоне ХБП, а 5-ый является результатом одновременногопоражения сердца и почек в рамках какого-либо системного заболевания(СД, сепсис, системные заболевания смоединительной ткани и др.).Развитие любого варианта кардиореналных взаимодействий, особенно сучастием СН, ассоциируевысокая смертность тся с увеличением рискаразвития анемии (кардиоренальный анемический синдром) [114, 115].Патофизиология нарушений функции почек при хроническомкардиоренальном синдроме представлена на рисунке 4 [120].Рисунок 4.

Основные патофизиологические механизмы хроническогокардиоренального синдрома.Многолетсуществованиеанемии,ассоциированнойскардиоренальным синдромом, игнорировалось, однако, позже ее важнаяпрогностическая роль в определении заболеваемости и смертности былаустановлена. Важность анемии как фактора риска для прогрессивнойсердечной недостаточности была выдвинута на первый план в 1987 году[121]. Распространенность анемии при кардиоренальном синдроме41колеблется от 4% до 55%, с I-III классом по NYHA, и приближается к 79%при IV классе NYHA.

[41, 113, 122] 2006 году Smith и др. провелиметаанализ 16-ти исследований, в которых наблюдалось более 80 000пациентов с сердечной недостаточностью. Показано, что в течение одногогода наблюдений смертность была значительно выше у пациентов сосредней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Кроме того,нарушение функции почек являлось постоянным независимым факторомгодовой смертности у пациентов с острой сердечной недостаточностью.Повышенный уровень остаточного азота мочевины даже безснижения скорости клубочковой фильтрации рассматривается как плохойпрогностический фактор при ХСН [123,124].

Silva и др. провелидальнейшие исследования в данной области и отметили, что увеличениеуровня креатинина сыворотки и низкая фракция выброса были связаны сповышенной смертностью [125]. В крупномасштабном исследованииGottlieb SS и др. показали, что увеличение креатинина сыворотки болеечем на 0.3 мг/дл в 81% случаев было значимым предиктором развитиялетального исхода в стационаре [126].1.7. Коррекция анемии при СН препаратами железаСохраняющаяся высокая смертность больных СН несмотря напроводимую адекватную терапию, высокий риск развития и признаннаянеблагоприятная прогностическая значимость развития анемии в этойпопуляции заставляет искать эффективные и безопасные стратегиикоррекции анемии с целью улучшить прогноз больных. Показано, чтодаже небольшие колебания уровня гемоглобина у пациентов с ХСНоказывают значительное влияние на течение, прогноз и проявлениесимптомов СН.

По данным ряда исследований, коррекция анемии упациентовс ХСНприводит к снижениюколичества повторныхгоспитализаций и улучшению прогноза [127-129].42В настоящее время имеется опыт применения препаратов железа иэритропоэтин-стимулирующих агентов (ESAs) для лечения анемии приСН. К сожалению, большинство вопросов о выборе препарата, способе идлительности введения, оценке пользы остаются до сих пор открытыми.Одноизпервыхисследований,посвященныхизучениюраспространенности анемии при СН и ее прогностического значения, былопроведено Silverberg D.S.

и соавт. Эта же группа исследователейпродемонстрировала эффективность коррекции анемии рекомбинантнымЭПО (эпоэтин альфа) и препаратами железа для внутривенного введения,которая клинически проявилась улучшением качества жизи, повышениемтолерантности к физическим нагрузкам, снижением ФК ХСН (таблица 2)[130].Таблица 2.Показатели до и после лечения анемии у 126 пациентов с СН (поданным Silverberg et al, 2011, р <0,05)ПоказателиДо леченияПосле леченияГемоглобин, г/дл10,3+1,413,1+1,3Гематокрит, %30,6+4,141,8+32,3Креатинин сыворотки, мг/дл2,4+1,12,3+1,2∆ СКФ, мл/мин/месяц-095+1,190,27+1,39ФК по NYHA3,8+0,32,7+0,6Фракция выброса33,2+0,339,6+11,1Утомляемость, индекс (0-10)8,9+1,42,7+1,9Госпитализация, абс.3,7+3,60,2+0,5САД, мм.

рт. ст.123+22,2131,6+27,9ДАД, мм. рт. ст.75,2+11,776,2+11,843Эффективность применения препаратов железа для коррекциианемииприСНбылаподтвержденаврядеисследований,преимущественно у пациентов с низкой ФВ ЛЖ.Так в метаанализе 5 исследований, включавщих 907 пациентов санемий и СН, котрые получали парентерально препарат железа, выявленодостоверное снижение госпитализаций по поводу СН [131].В другом метаанализе, тоже из 5 исследований, включавщем 509пациентов, которые получали терапию железом в/в и 342 пациента группыконтроля, изучали эффекты в/в применения препаратов железа более 52недель у пациентов с СН-нФВ.

Было продемонстрировано клиническоеулучшение пациентов, получавших лечение по поводу анемии, а такжеснижение смертности и количества неблагоприятных исходов, в том числеи повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН [132].Схожиерезультатыбыли получены и в ранних исследованиях.Bolger и соавт. [133] применяли внутривенное введение препаратов железана 16 пациентах в неконтролируемом открытом исследовании. Пациентыполучали терапию 12-17 дней и за их состоянием наблюдали в течение92+6 дней. Результатом лечения явилось увеличение уровня гемоглобина(11,2+0,7 – 12,6+1,2 г/дл) и улучшение состояния по NYHA, опросникуMLHFQ и тесту 6-ти минутной ходьбы.В рандомизированном, двойном-слепом плацебо-контролируемомисследовании Tobli и соавт.

[134] на 40 больных с сердечнойнедостаточностью пациенты получали или железо внутривенно (20человек) или физраствор (20 человек) в течение 5 недель. Через 6 месяцев упациентов, получавших железо было отмечено значительное увеличениеуровнягемоглобина(10.3+0.6–11.8+0.7г/дл),улучшениеклиренсакреатинина, баллов по шкале MLHFQ, уменьшение уровня С-реактивногобелка и натрийуретического пептида B-типа (BNP), увеличение фракциивыброса левого желудочка и показателей теста 6-ти минутной ходьбы.44В другом многоцентровом рандомизированном проспективномдвойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (CONFIRM-HF)сравнивалась эффективность применения внутривенного препарата железа(карбоксимальтозат железа) с плацебо.

В нем участвовали 304 пациента сосредней тяжестью СН (NYHA ФК II-III), с фракцией ФВ ЛЖ ≤45%,повышенным уровнем BNP или NT-proBNP и железодефицитной анемией(ЖДА). Пациенты были рандомизированы 1:1. Через 24 недели достоверноулучшилась переносимость физической нагрузки по данным тесташестиминутнойходьбывгруппепациентов,получавшихкарбоксимальтозат железа в отличии от группы плацебо, и этопреимущество сохранялось до 52 недели наблюдения. Показателиусталости и качества жизни также значительно улучшились к 52-й неделе.Кроме того, применение внутривенного препарата железа было связано сдостоверным снижением риска госпитализации из-за ухудшения СН [135].Многоцентровое рандомизированное проспективное двойное слепоеплацебо-контролируемоеисследованиеFAIR-HF(n=459)продемонстрировало достоверное улучшение ФК NYHA и качества жизниу пациентов с ХСН и дефицитом железа с или без анемии получавших в/впрепарат железа [136.].Еще в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепомплацебо- контролируемом исследовании IRON-HF (пациенты с ХСН II–IVФК NYHA, ФВ <40%, Hb 9–12 г/дл, без значимой почечной дисфункци)оценивалась эффективность терапии парентеральным или пероральнымпрепаратом железом в сравнении с плацебо у пациентов с ХСН и ЖДА(насыщение трансферринажелезом <20%, ферритин <500 мкг/л).

Былисформированы 3 группы: первая группа получала сахарат железа 200 мг внеделю в течении 5 недель в сравнении с плацебо per os, вторая – сульфатжелеза 600 мг/день per os в сравнении с в/в плацебо и в третьей группеиспользовалось плацебо в качесте обоих препаратов. Пиковое потребление45кислорода через 3 месяца статистически значимо возросло лишь в группе,получавшей внутривенный препарат железа.Былопродемонстрировано,чтосредипациентоввгруппеперорального железа было 6 пациентов, у которых было улучшение поменьшей мере на один ФК NYHA, тогда как в группе в/в железа было двапациента с такими изменениями, а в группе плацебо - один пациент.Наконец, почечная функция пациентов существенно не изменялась завремя исследования, а также не отличалась между группами [137].В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемомисследованииIRONOUT-HF(n=225)приоценкеэффективностиприменения высокой дозы перорального преарата железа (150 мг х 2 р/д) упациентов с СН со сниженной фракцией выброса и дефицитом железадостоверных различий между группами за период наблюдения 16 недельвыявлено не было [138].Относительный дефицит железа без формирования ЖДА частовыявляется при ХСН и, также как анемия, увеличивает риск смерти иповторныхгоспитализаций[139-141].Втожевремяотсутствуютдостоверные данные об эффективности и безопасности коррекциидефицита железа у данной категории пациентов.1.8.

Коррекция анемии при СН стимуляторами эритропоэза.Уровень ЭПО в плазме крови у пациентов с анемией и ХСН обычноснижен, что позволяет предполагать возможную пользу экзогенноговведения ЭПО, что было также подтверждено в серии исследований.В первом исследовании Silverberg и др. [113] изучали действиеподкожных инъекций ЭПО и препаратов железа на протяжении 7,2+5,5месяцев. Те же авторы провели рандомизированное открытое исследованиена 32 пациентах [57]. Пациенты получали либо ЭПО + препараты железаподкожно (16 человек), либо стандартную терапию. Терапия ЭПО +46препараты железа привела к увеличению уровня гемоглобина с 10,3 до 12,9г/дл,такжекулучшениюсостоянияпациентов,оцененногопоклассификации NYHA, увеличению ФВ ЛЖ и снижению потребности вдиуретиках.Однако, несмотря на результаты ряда небольших исследований, былоочевидно, что требуется проведение более крупных, для того, чтобы датьчеткие рекомендации по подходам к лечению.