Диссертация (Распространенность, клинические ассоциации, прогностическое значение анемии при сердечной недостаточности в штате Керала, Индия), страница 4

Скорректированное отношение рисков(ОР) показало увеличение скорректированного риска при анемии (ОР 1.46;95% ДИ (1.26; 1.69); P =0.001). Анализ в подгруппах показал не значимыеразличия между риском смерти при анемии в группах пациентов сдиастолической СН и риском смерти при анемии в группах пациентов ссистолической СН [36].22Таким образом, анемия связана с усилением симптомов СН,ухудшением ФК по NYHA и значительным увеличением смертностипациентов.

Вместе с тем, не до конца ясно, является ли сама анемияпричиной худшего прогноза или отражением каких-то других причин еевызывающих,которыемогутбытьсвязаныссопутствующимизаболеваниями, это создает трудности для интерпретации результатовтекущих наблюдательных исследований, посвященных анемии и СН. Вомногих исследованиях, постулирующих причинную связь между анемиейи СН, не была проведена коррекция на сопутствующие заболевания, чтоставит результаты проведенного анализа под сомнение.

Таким образом,для подтверждения данной гипотезы Kalra и др. провели анализ данных552 пациентов с впервые выявленной СН, несмотря на то, что ониобнаружили значимое увеличение заболеваемости анемией, они не смоглиобнаружить того, что это она была независимой ковариатой длянеблагоприятного прогноза при осуществлении поправки на другиефакторы, в частности, сопутствующие заболевания [64].1.4. Патофизиология анемии при СНАнемия при СН может быть обусловлена уменьшением числаэритроцитов и снижением гемоглобина (истинная или абсолютнаяанемия), или увеличением объема циркулирующей крови (относительнаяанемия вследствие гемодилюции).Существуетрядфакторов,которыеспособствуютразвитиюистинной анемии при СН, таких как:1.Наличие хронического воспаления (хронического заболевания)2.Наличие почечной дисфункции3.Аномалии кроветворения4.Алиментарный фактор5.Ятрогенные факторы23Снижение сердечного выброса при СН приводит к гипоксическомуповреждению органов, в том числе и почек [42, 49].

Гипоксия индуцируетвыработку эритропоэтина (ЭПО) перитубулярными фибробластами, хотяпочечный кровоток при ХСН сохраняется вплоть до поздних стадийсиндрома, особенно при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающегофермента (ИАПФ). Однако считается, что производство ЭПО некоррелирует с эффективностью почечного плазмотока. Эффективностьпочечного плазмотока имеет слабую корреляцию только со скоростьюклубочковой фильтрации. Отсюда можно сделать вывод, что дисфункцияпочек играет важную роль в снижении выработки ЭПО у пациентов санемией при ХСН [65]. Кроме того, сосуществование ХСН с ХПН связанокак с уменьшением продукции ЭПО почками [66], так и с потерейсывороточного ЭПО и трансферина с мочой, которые в дальнейшемприводят к прогрессированию анемии. Вместе с тем имеются сообщения[65], указывающие на повышение уровня ЭПО у больных ХСН в ответ нагипоксию почек, а возникновение анемического синдрома при этомрасценивается как проявление ЭПО-резистентности.Считается, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)также вовлечена в регулирование эритропоэза, посредством повышениявыработки ЭПО.

Всвязи со снижением почечного кровотока поддействием ангиотензина II увеличивается потребность в кислороде истимулируетсяпроизводствоЭПО[49],атакжестимулируетсяпролиферация эритроидных предшественников в костном мозге [67].Ингибирование АПФ и ангиотензиновых рецепторов способствуетснижению эритропоэза, становясь причиной умеренного снижениягемоглобина вплоть до 0.3 г/дл [42, 68, 69]. Причиной развитияотносительной анемии при ХСН является активация РААС, при этомпроисходит увеличение реабсорбции натрия и воды под воздействием24альдостерона, что и приводит к относительному снижению количестваэритроцитов и гематокрита в единице объема крови.Показано, что ХСН является состоянием хронического воспаления, очем свидетельствует высокий уровень провоспалительных цитокинов вкрови: интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-18(ИЛ-18), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-a) и других. ПовышениеИЛ-6, индуцированное гепсидином, является наиболее важным приразвитии анемии у больных ХСН [42, 70, 71].

Данный воспалительныйпроцесс приводит к снижению продукции ЭПО путем активации GATA 2связывающегопротеинаитранскрипционногофактораNF-κB,врезультате чего происходит угнетение эритробластов костного мозга,также приводящее к анемии. Также, воспалительные цитокины могутвызвать резистентность к ЭПО у пациентов с анемией при ХСН.Считается, что снижение чувствительности эритроидных клеток к ЭПОкоррелирует с повышением уровня воспалительных цитокинов, таких какIL-6, растворимый рецептор ФНО-2 и уровень ФНО-α [72, 73]. Активацияпровоспалительныхцитокиновнеявляетсяследствиемснижениярегуляции ЭПО-рецепторов, а замедленной ЭПО-индуцированной JAKSTAT сигнализации [72].

Это подтверждается частичной отменойингибирующего эффекта анемичной сыворотки на рост эритроидныхколоний нейтрализующими анти-ФНО-α антителами [73].Другим фактором, способствующим развитию анемии у больныхХСН является оксид азота. Эндотелиальная дисфункция, связанная с ХСНможет снизить активность эндотелиальной NO-синтазы, отсюда следуетдальнейшее ухудшение дисфункции миокарда, связанное с увеличениемоксидативного стресса [74].

Параллельно с этим кардиодепрессивнымдействием,NOобладаетпрямымингибирующимдействиемнакроветворную активность костного мозга [75, 76]. Кроме того, интересното, что NO подавляет образование клеток крови при неишемической ХСН25у мышей, в то время воспалительные цитокины, такие как ФНО-α,ухудшают кроветворение при ХСН после инфаркта миокарда [77].Недавние исследования показали, что дефицит витамина Dнезависимо связан с анемией при терминальной стадии СН, основываясьна том, что витамин D может стимулировать эритропоэз. В этомисследование циркулирующий 1,25- дигидроксивитамин D был лучшимпредиктором анемии, чем циркулирующий 25-гидроксивитамин D.Проспективное рандомизированное исследование с администрированиемвитамина D должно пояснить, есть ли причинная связь дефицита витаминаD с анемией [78].У многих больных СН происходит нарушение всасывания железа впищеварительном тракте и захвата железа в депо ретикулоэндотелиальнойсистемы.

Данное явление можно связать с повышением уровня гепсидина.Гепсидин – это антибактериальный белок острой фазы, индуцированныйИЛ-6 через JAK/Stat3 путь, секретируемый печенью и выделяемый смочой. При ХСН с сопутствующей ХБП, снижается выделение гепсидиначерез почки, вследствие чего его уровень повышается. Гепсидинингибирует ферропортин, белок экспрессируемый на клетках кишечника,макрофагах, и гепатоцитах, который высвобождает железо в кровь.Гепсидининдуцированнаяингибицияферропортинаобуславливаетснижение всасывания железа в ЖКТ и блокаду выделения железа из депо вгепатоцитах и макрофагах крови.

Вследствие чего эритробласты костногомозга испытывают дефицит железа, хотя его общее депонирование можетбыть достаточным, что приводит к функциональной недостаточностижелеза. Кроме того, гепсидин непосредственно ингибирует пролиферациюи негативно влияет на выживание эритробластов [79].Дефицит железа довольно распространенное состояние средипациентов с ХСН, особенно при сочетании с ХБП [80]. Интересно то, чтозаболеваемость дефицитом железа увеличивается с тяжестью СН [81]. В26половине случаев, дефицит железа является абсолютным (с низкимуровнем насыщения трансферрина и ферритина в сыворотке крови, и, какправило, сопровождается снижением уровня железа и сниженнымотложения железа в костный мозг).

В другой половине случаев, дефицитжелеза является функциональным (с низким уровнем насыщениятрансферрина и нормальным или повышенным уровнем сывороточногоферритина, как правило, связанным с нормальным или повышеннымотложением железа в костном мозге) [82]. Сообщалось, что в 17% случаеву пациентов с анемией и ХСН дефицит железа был как абсолютным, так ифункциональным [81].Существует множество причин возникновения абсолютногодефицита железа связанного с ХСН, особенно при наличии ХБП, которыевключают:•Низкое потребление железа с пищей (низкобелковая диета ианорексия)•Желудочно-кишечные потери крови (всвязи с дисфункциейтромбоцитов или нарушением коагуляции; вызванные ингибиторамитромбоцитов, антикоагулянтами, или уремией).•Мальабсорбцияжелеза(вследствиеХСНилиуремии,связанная с отеком кишечника, вызывающим клеточную дисфункциюкишечника, или ингибиторами протонной помпы или связующимифосфаты, которые также связывают железо)•Взятие крови для анализовПри ХСН функциональный дефицит железа связан с низкимпотреблением железа, схожий с анемией хронических заболеваний [83].Метаболизм железа имеет решающее значение для выработки энергии ворганизме, что наиболее важно для клеток с высокой потребностью вэнергии, таких как кардиомиоцитов [80].