Диссертация (Распространенность, клинические ассоциации, прогностическое значение анемии при сердечной недостаточности в штате Керала, Индия), страница 8

В одном из них, [142]пациентов с ХСН и анемией в возрасте 57±11 лет рандомизировали кполучению эритропоэтина (15 000 – 30 000 МЕ/нед) или плацебо. В группеэритропоэтина (12 больных) спустя 3 месяца отмечено увеличение уровнягемоглобина (с 110±5 до 143±10 г/л), пикового потребления кислорода с11,0±1,8 до 12,7±2,8 мл/мин и продолжительности выполнения физическойнагрузки (с 590±107 до 657±119 с).

В группе плацебо каких-либосущественных изменений в вышеуказанных параметрах не произошло.Кроме того, в одном из исследований было показано незначительноевлияние стимуляторов эритропоэза на гипертонию [130].Van Der Meer и др. провели дальнейший метаанализ данных. Ониотобрали 7 рандомизированных исследований с 650 пациентами изкоторых 363 получали терапию стимуляторами эритропоэза и 297получали плацебо. Все пациенты имели II - III класс по NYHA.Было показано, что у пациентов, получавших препараты ЭПО, на47% снизился уровень госпитализаций, связанных с СН. В группах,получавших ЭПО, не было увеличения риска развития гипертонии илитромбоза, также отсутствовали различия в смертности [143], однако,размер выборки был невелик.

Silverberg и др. опубликовали результатыанализа10рандомизированныхклиническихисследований.Этиисследования показали увеличение уровня гемоглобина с 12 до 13 г/дл безпобочных эффектов. Применение ЭПО совместно с приемом препаратовжелеза (в контролируемых и неконтролируемых исследованиях) показало47значительноеулучшениепоказателейтолерантностикфизическойнагрузке, потребления кислорода, фракции выброса левого желудочка,гипертрофии левого желудочка, функции почек, утомляемости и общегокачества жизни [144].Интересны(двойноетакжеслепоерезультатыисследованиерандомизированноеSTAMINA-HeFT,плацебо-контролируемоемногоцентровое исследование) которое показало влияние препаратов ЭПОна толерантность к физической нагрузке.

Вторичной целью исследованиябылаоценкавлияниядарбопоэтинанаклиническиесимптомы.Исследование продолжалось 8 месяцев, всего было включено 319пациентов: 157 в группе плацебо и 162 в группу дарбопоэтина. Исходныйсредний уровень гемоглобина составил 11,4 г/дл. К 12-й неделе в группедарбопоэтина уровень гемоглобина повысился на 1,8 г/дл по сравнению с0,3 г/дл в группе плацебо (р <0,0001). При анализе данных было показано,что дарбопоэтин незначительно увеличивал толерантность к физическойнагрузке и качество жизни по сравнению с группой плацебо.

При первойгоспитализации наблюдалась незначительная тенденция к снижению ЧССв группе, получавшей дарбопоэтин по сравнению с плацебо (ЧСС 0,68,95% ДИ 0,43, 1,08, р = 0,10) [145]. Похожие данные были получены также вдругом исследовании с 173 пациентами [146]. Нужно отметить, что в этихдвух исследованиях не было различий в смертности или заболеваемостиАГ, венозными тромбозами, легочной эмболией, цереброваскулярнымирасстройствами, инфарктом миокарда или другими ССЗ.Каковы же могут быть механизмы благотворного влияния ЭПО приСН, кроме повышения уровня гемоглобина? Положительное действие ЭПОпри ХСН включает в себя снижение апоптоза миоцитов, интенсивностифиброза, уменьшение секреции медиаторов воспаления, положительноеантиоксидантное действие. На моделе инфаркта миокарда у крыс были48продемонстрированы процессы неоваскуляризации на фоне введенияпрепаратов ЭПО [147].В тоже время, в ходе терапии ЭПО важно избежать дефицита железа.В трех исследованиях, 2-х неконтролируемых [133,148] и одном двойномслепом рандомизированном [145], было показано улучшение показателейгемоглобина, состояния сердца, снижение ЧСС и давления в легочнойартерии только по результатам приема препаратов железа.

В этихисследованиях также был затронут вопрос о роли дефицита железа прианемии у пациентов с сердечной недостаточностью. В настоящее времяпроводятся крупные контролируемые исследования по этому вопросу.Mancini и др., в свою очередь, провели небольшое исследование на26 пациентах с рандомизацией и однократным ослеплением (былизаслеплены пациенты, но не врачи). Пациенты имели симптомы II-IVкласса по NYHA и получали препараты ЭПО совместно с фолиевойкислотой и железом или плацебо. Активная терапия приводила кувеличению уровня гемоглобина с 11,0 до 14,3 г/дл и увеличениюпоказателей пикового потребления кислорода, показателей теста 6-тиминутной ходьбы и теста MLHFQ [149].За первоначальными результатами этих небольших и, большейчастьюнеконтролируемых,рандомизированных,исследованийдвойных-слепыхпоследовалаплацебосерияконтролируемыхиспытаний. Palazzuoli и др.

[150] провели исследование, включавшее 51пациента с СН и анемией. ЭПО и железо получали 26 пациентов, железо иплацебо 25 пациентов. После 12 месяцев терапии было показаноувеличение уровня гемоглобина и ФВ ЛЖ совместно с уменьшениемразмера, объема и массы левого желудочка, давления в легочной артерии иуровня натрий-уретического пептида [151].49Ponikowski и др. [151] рандомизировали пациентов для приемадарбопоэтина (19 пациентов) или плацебо (22 пациента) в течение 26недель. Все пациенты имели СН, анемию (уровень гемоглобина 9-12 г/дл)и пиковое потребление кислорода менее 16 мл/кг/мин.

Среднее значениеуровня гемоглобина существенно выросло в группе дарбопоэтина (с 11,8до 13,9 г/дл); однако, не было изменений показателей пиковогопотребления кислорода, нагрузочного теста и данных опросников KCCQ иMLHFQ.Van Veldhuisen и др. [146] рандомизировали пациентов, получавшихдарбопоэтин на протяжении 26 недель в дозе, зависящей от веса (56пациентов), получавших фиксированную дозу (54 пациента) или плацебо(55 пациентов). Группы, получавшие дарбопоэтин, показали увеличениеуровня гемоглобина (11,5-13,3 г/дл) совместно с улучшением значений пошкале KCCQ, однако без изменений по показателям ФВ ЛЖ, класса поNYHA, теста 6-ти минутной ходьбы, шкале MLHFQ.

Также, в группедарбопоэтина было зафиксировано 6 смертей, в то время как в группеплацебо их не было.Одно из широкомасштабных исследований по данной теме былопроведено на пациентах с симптомами II-IV класса по NYHA, ФВ ЛЖменее 40%, уровнем креатинина >3 мг/дл и гемоглобином 9-12,5 г/дл.[145].В исследование было включено 162 пациента в группу, получавшуюдарбопоэтин и 157 в группу плацебо.

Было показано улучшение уровнягемоглобина, однако не было изменений показателей нагрузочного теста,показателей NYHA, шкалы MLHFQ.Два крупных исследования на пациентах без СН подняли вопросотносительно рисков терапии стимулирующими эритропоэз препаратами упациентов с ХБП. В исследовании CREATE было рандомизировано 603пациента с ХБП и анемией, которые получали или бета-эритропоэтин для50нормализации уровня гемоглобина (13-15 г/дл) или только в случаеснижения гемоглобина до 10,5 г/дл. Было показано, что применениеэритропоэтина привело к достоверному уменьшению темпов развитиягипертрофии ЛЖ и снижению кардиоваскулярной летальности [152]. ВисследованииCHOIR1432пациентабылирандомизированыдляполучения альфа-эритропоэтина с целевым показателем гемоглобина 13,5г/дл или в дозе с целевым показателем гемоглобина 11,3 г/дл.

В группе сбóльшимуровнемгемоглобинанаблюдалосьувеличениена34%смертности, инфаркта миокарда, госпитализаций из-за СН и инсульта(Р=0,03) [158].В ноябре 2007, после анализа информации по безопасности,американское Управление по контролю за продуктами и лекарствами(FDA) выпустило 'предостережение о побочных эффектах' препаратовстимулирующих эритропоэз при лечении анемии у пациентах с ХБП.Предупреждение рекомендовало самые низкие дозы для медленногоподъема уровня гемоглобина до самого низкого уровня, который позволитизбежать потребности в переливании крови, чтобы избежать серьезныхартериальных и венозных тромбоэмболий.Преимущества, наблюдавшиеся в ранних небольших исследованияхпри использовании препаратов стимуляторов эритропоэза у пациентов санемией при СН, не подтвердились в крупных рандомизированныхисследованиях. Также был поднят вопрос в отношении рисков у пациентовс ХБП, принимавших стимуляторы эритропоэза.

Однако стоит отметить,что в исследованиях CREATE и CHOIR только небольшой процентпациентов имел СН. Могут ли эти результаты экстраполированы напациентов с СН, остается неясным.Последние международные рекомендации по ведению больных с СНпредостерегают от применения стимуляторов эритропоэза дарбопоэтин в51связи с высоким риском тромбоэмболичсеских осложнений и отсутствиемвлияния на прогноз у больных ХСН с нетяжелой анемией [2,3].Однако, переливание крови и прием стимуляторов эритропоэза могутбыть показаны при уровне гемоглобина менее 9 г/дл и после коррекцииуровняжелеза,витаминаВ12ифолиевойкислотыврамкахсимптоматической терапии СН [153,154]. В рутинной практике ответ наэти вопросы базируется, в основном, на экспертном мнении, в частности,большинствосходитсявнеобходимостипереливаниякровидляподдержания гематокрита >30%.

Эта рекомендация была поддержанаHerbert и др., которые отметили, что у пожилых пациентов, страдающих отострого инфаркта и стенокардии с уровнем гематокрита <30%, улучшалсяпоказатель 30-дневной выживаемости после проведения переливания [155].С другой стороны, переливание крови при острых коронарныхсиндромах было связано с более высокой смертностью, и эта связьсохраняласьиприанализеретроспективныхданных.Вданномисследовании средний базовый и самый низкие уровни гематокрита упациентов с трансфузией были соответственно 39,9% и 29,0%, а упациентов, не получавших переливание, эти значения составляли 41,7% и37,6% соответственно [156].Висследовании CHOIR была зафиксирована значительно бóльшаячастота первичных исходов – инфаркт миокарда, инсульт, госпитализации,связанные с СН и смерти в группе нормального уровня гемоглобина [157].Парадоксально, но последующий анализ показал, что причиной был негемоглобин сам по себе, но неспособность реагировать на увеличение дозыЭПО, что давало худший результат [158].