Диссертация (Распространенность, клинические ассоциации, прогностическое значение анемии при сердечной недостаточности в штате Керала, Индия), страница 5

Железо играет важную роль в27транспортировке кислорода (как компонент гемоглобина), накоплениикислорода (как компонент миоглобина), окислительном метаболизме (каккомпонент окислительных ферментов и процессов дыхательной цепи), и вметаболизмелипидов,углеводов,нуклеиновыхкислот,коллагена,тирозина и катехоламинов [70, 71]. При ХСН, в ситуации нехваткиэнергии, наблюдается некоторое нарушение метаболизма железа.

Дефицитжелеза, абсолютный или функциональный, может привести к нарушениюокислительногометаболизма,клеточнойэнергетики,иклеточныхиммунных механизмов. Дефицит железа в сердце крысы вызываетмитохондриальныеультраструктурныеаберрации,неправильнуюорганизацию саркомеров, и высвобождение цитохрома C [84]. Кроме того,экспериментальные животные модели с тяжелой недостаточностью железапоказали серьезные сбои в производстве энергии, которые становятсяпричиной повреждения миокарда, с диастолической дисфункцией и СН,сопровождающиеся снижением ЭПO и повышением ФНО-a в сывороткекрови и ухудшением молекулярной передачи сигналов. Эти дефекты могутпринимать участие в процессе перехода от адаптивной гипертрофиимиокарда к необратимым изменения в сердце при хроническом дефицитежелеза [85].Сдругойстороны,железовероятнообладаетпротивовоспалительным эффектом. Это было показано на пациентах,получающих ЭПO и препараты железом для внутривенного введения, укоторых уровни маркеров воспаления были ниже по сравнению спациентами,получающимитолькоЭПО[86].Болеетого,железодефицитная анемия увеличивает оксидативный стресс эритроцитов[87] и связана с более низким пиковым потреблением кислорода и болеевысокими отношениями вентиляции к производству углекислого газа [81].В недавнем исследовании, нарушение гомеостаза железа было определенокак независимый фактор риска смерти [81].28Другое последствие дефицита железа у больных ХСН – этовозникновениетромбоцитоза.ДляХСНхарактерносостояниегиперкоагуляции [88], которое в сочетании с тромбоцитозом [89]увеличивает риск тромбоза и смерти больных ХСН [90].

Кроме того, былопоказано, что одновременное применение железа IV с ЭПО (которыйможетвызватьдефицитжелеза)упациентов,находящихсянагемодиализе, значимо снижает количество тромбоцитов, по сравнениюпациентов, получавших ЭПО в одиночку [91]. Кроме того, было показано,чтоиспользованиестимулирующихэритропоэзагентов(ESAs)упациентов с железодефицитном увеличивает риск тромбоцитоза итромбоза [92].Таким образом, анемия при ХСН является многофакторной. Двумяосновными факторами, способствующими ее появлению, являютсядисфункция почек и дефицит железа. В 2003 г.

эта патология была описанакак кардиоренальный анемический синдром (КРА) [93], коррекция анемиимогла бы сыграть важную роль в этом порочном круге прогрессированияХСН. В последние годы была признана роль железа, как важногокомпонента многих энергетических систем. Вследствие существованиянезависимой связи железодефицитной анемии, сердечной недостаточностии почечной недостаточности, было предложено переименовать синдром вкардиоренальный железодефицитный анемический синдром (CRAID) [93].1.5.ВВозможные причины анемии при СН.качестве причин развития анемии при ХСН рассматриваютналичие воспалительного процесса, ХБП, проблем с ЖКТ, гемодилюцию,использование ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Считается,что у большинства пациентов с ХСН данная проблема возникает врезультате совместного воздействия многих факторов.Основные причины развития анемии у больных ХСН:29•Воспалительный процессКак упоминалось выше, при ХСН в организме персистируетхроническое воспаление, о чем свидетельствуют повышенные уровнитаких провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6), что можетприводить к снижению продукции ЭПО (особенно в присутствии ХБП)угнетению эритропоэза, возможно также развитие резистентности кпрепаратам, стимулирующим эритропоэз [94-97]. Важную роль в условияххронического воспалительного процесса играет и повышение уровнягепсидина, который нарушает всасывание и транспорт железа [98,99].Показано, что существует тесная взаимосвязь анемии у лиц с ХСН состепенью иммунного воспаления, что было подтверждено наличиемобратной связи между ЦК и уровнем гемоглобина [100].•Снижение почечной функцииОдной из частых причин развития анемии являются хроническиезаболевания почек, что связано с угнетением синтеза ЭПО, существуетпрямая зависимость между тяжестью дисфункции почек и тяжестьюанемии.

Наиболее часто анемия возникает у пациентов с умереннотяжелой почечной дисфункцией (СКФ <60 мл/мин) [101], котораянаблюдается у 20-40% лиц с ХСН [102]. При сравнении больных ХСН санемией и без анемии, было показано, что уровень ЭПО при наличиианемии несколько выше, однако, при учете функционального состоянияпочек, эти различия не подтвердились.•Гематиновый дефицитДефицит витамина В12 и тиамина (витамина В1) может статьпричиной развития анемии.

Несмотря на это, лишь у небольшого числабольных ХСН развивается анемия вследствие данной причины [103].Вопрос о роли дефицита железа у больных СН находится в стадииобсуждения.БольныеХСНчувствительныкдефицитужелеза,возникающего вследствие недостаточного потребления его с пищей и30проблем с ЖКТ, особенно у пациентов с ИБС, вынужденных постояннопринимать аспирин [104]. Низкий уровень сывороточного железавстречается у 4 - 21% пациентов с ХСН [105]; однако, детальныеисследования по изучению системы гомеостаза железа отсутствуют.Недавнее исследование с изучением биопсии костного мозга у пациентов спрогрессирующей ХСН показало, что у 27 из 37 пациентов (73%)наблюдается низкий запас железа, несмотря на нормальный уровеньферритина, который предполагает нормальное суммарное количествожелеза в организме.

Это напоминает состояние у больных, страдающих отанемии хронических заболеваний. Считается, что в результате влиянияразличных провоспалительных цитокинов увеличивается производствоферритина, повышается усвояемость железа, происходит повышениеэритрофагоцитоза и снижение выделения железа из макрофагов. Роль,которую играет недостаточное потребление железа с пищей или потеряжелеза в ЖКТ при анемии у пациентов с ХСН, требует дальнейшихисследований.•МедикаментыАнгиотензин II снижает кровоснабжение почек, что приводит кповышению уровня ЭПО. Таким образом, использование блокаторовРААС может приводить к снижению уровня ЭПО, в результате чегопроизойдет небольшое снижение уровня гемоглобина [106].

Кроме того,ингибиторы АПФ могут способствовать анемии, предотвращая распад Nacetylseryl-аспартил-лизил-пролин,которыйподавляетпролиферациюгемопоэтических стволовых клеток [107].•ГемодилюцияГемодилюция играет важную роль в развитии анемии у пациентов сХСН. В ряде недавних исследований [108, 109] было показано, чтогемодилюция является главной причиной развития анемии у половины31больных ХСН.

В исследовании с детальной оценкой показателей крови иизмерением общего объема эритроцитов, включившим данные 100пациентов с ХСН, было показано, что гемодилюция была самым мощнымфактором развития низкого уровня гемоглобина у пациентов с ХСН.Метаболизм железа. Хорошо сбалансированная диета содержитдостаточное количество железа, удовлетворяющее потребности организма.При нормальном потреблении с пищей от 10 до 20 мг железа,абсорбируется только около 10%, что достаточно для того, чтобыкомпенсировать ежедневные потери 1-2 мг связанные со слущиваниемэпителия. В детском возрасте, при кровотечениях, месячных и прибеременности потребность в железе увеличивается на 20%.Железо абсорбируется в основном в 12-перстной кишке и в верхнейчасти тощей кишки.

Белок-переносчик DMT-1 способствует переносужелеза через эпителиальные клетки кишечника. DMT-1 способствуеттакже захвату других металлов, как полезных для организма (магний,медь, кобальт, цинк), так и вредных (кадмий, свинец). В эритроцитахжелезо находится в связанном с ферропортином виде. Далее в кровотокежелезо связывается с транспортным гликопротеином трансферрином.DMT-1 и трансферрин находятся во многих клетках, вовлеченных вметаболизм железа, например, в макрофагах.В норме в трансферрине занято от 20 до 45% сайтов связывания (т.н.процент насыщения). В целом, около 0,1% от общего количества железанаходится в связанном с трансферрином виде. Бóльшая часть железаиспользуется для процесса эритропоэза в костном мозге.

Мембранныерецепторы на клетках-предшественниках эритроцитов активно связываюттрансферрин. Около 20% абсорбированного железа направляется нахранение в клетки мононуклеарной фагоцитарной системы, частичноудерживается макрофагами, которые также участвуют в эритропоэзе, тоесть существует баланс между хранением железа и его использованием.32Кобальт и магний абсорбируются и транспортируются через тот жемеханизм, что и железо.Всасывание железа регулируется:• Диетой: кратковременное повышение железа в пище не приводиткувеличению всасывания, т.к. клетки слизистой аккумулируют железо ипрепятствуют дополнительному захвату.• Депо:приувеличениисодержаниижелезавпеченивысвобождаетсяпептид гепсидин, который уменьшает высвобождениеферропортинаклеткамислизистойкишечника.Вследствиеэтогоэнтероциты, содержащие железо, слущиваются, и, т.к. содержание железападает, уменьшается выработка гепсидина и клетки слизистой оболочкикишечника получают сигнал к высвобождению железа в сосудистое русло.Состав потребляемой пищи также может влиять на всасываниежелеза.

Соли лимонной кислоты и аскорбиновая кислота (содержащаяся,например, в цитрусовых), могут образовывать комплексы с железом, чтоувеличит всасывание, в то время как танины чая замедляют его. Железо,находящееся в мясе, всасывается легче, чем неорганическое; механизмэтого до конца не выяснен. Железо, не входящее в составе гема, можетпотребляться в двух видах – в основном в трехвалентной форме Fe3+,которое переходит в форму Fe2+ перед всасыванием. Микроворсинкидвенадцатиперстнойкишкисодержатферментредуктазыжелеза,способствующий поглощению Fe2+ железа.Бóльшая часть железа в организме используется повторно, когдастарые эритроциты разрушаются, железо захватывается макрофагами, восновном в селезенке, и затем возвращается в кровоток. Гомеостаз железарегулируется всасыванием в кишечнике.Увеличенная абсорбциявызывает гипоксию, воспаление и активацию эритропоэза.