Диссертация (Распространенность, клинические ассоциации, прогностическое значение анемии при сердечной недостаточности в штате Керала, Индия), страница 6

Синтезгепсидина может регулироваться белком BMP (морфогенетический белоккости).33Таким образом, железо может храниться в двух формах:• Ферритин• ГемосидеринИсходно, железо сохраняется в виде ферритина – комплекса белокжелезо, однако ферритин может захватываться фаголизосомами собразованием гранул гемосидерина.

В организме взрослой женщинысодержится около 2 грамм железа и до 6 граммов у мужчин. Около 1,5-2грамм содержится в гемоглобине в эритроцитах и 0,5-1 грамм содержитсяв депо, в основном в костном мозге, селезенке и печени, остальная частьприходится на миоглобин и ферменты, содержащие железо.Самый простой тест, который косвенно дает информацию о наличиижелеза в организме – это определение железа в сыворотке и определениетрансферрин- железосвязывающей способности сыворотки с вычислениемпроцента насыщения трансферрина.

Уровень ферритина в сывороткехорошо коррелирует с уровнем железа в депо, однако, он можетповышаться при заболеваниях печени, воспалениях и злокачественныхновообразованиях. С помощью подсчета клеток крови можно косвеннооценить уровень железа в организме, т.к. гематокрит может уменьшатьсяпри дефиците железа. Количество железа, запасенного для гемопоэза,может быть определено при биопсии костного мозга. Избыток железатакже может быть определен при биопсии костного мозга и печени.Железо является необходимым элементом не только для переносакислорода, но также при клеточной пролиферации и метаболизмелекарств; в тоже время, это токсичный металл, стимулирующийобразованиеактивныхформкислорода.Поэтому,воизбежаниетоксического действия железа на организм и его недостатка дляметаболическихпотребностейорганизмаосуществляетсястрогийконтроль его уровня в организме.

Ключевым регулятором железа ворганизме является гепсидин. Гепсидин ингибирует высвобождение34железаизэнтероцитовимакрофаговпутемускоренияраспадаферропортина, который является переносчиком железа. Содержаниеклеточного железа также регулируется системами IRE (Регуляторныйэлемент IRE) и IRP (белок, регулирующий железо).

Белки IRP1 и IRP2,активность которых зависит от концентрации клеточного железа,связываются с IRE и регулируют трансляцию железо-зависимых генов,которые имеют IRE в позициях 5' или 3'. Железо используется дляобразования гема и железно-серного кластера (Fe-S) в митохондриях.Мутации генов, вовлеченных в биосинтез гема, образование кластера Fe-Sили его транспорта, вызывают накопление железа в митохондриях, чтоведет к наследственной сидеробластной анемии. Наиболее частойнаследственной сидеробластной анемией является Х-сцепленная анемия,вызванная мутациями гена специфичной дельта-аминолевулинат синтазы(ALAS2), которая является основным ферментом, вовлеченным в синтезгема в эритроидных клетках.

Однако, существует также значительноечисло наследственных сидеробластных анемий, для которых генетическиймеханизм не определен. Молекулярный анализ таких патологий можетпомочь в понимании митохондриального метаболизма железа.Таблица 1.Распределение железа в организмеСодержание железа уМужчины, гЖенщины, г%взрослыхГемоглобин2,41,765Ферритин и гемосидерин1,0 (0,3-1,5)0,3 (0-1,0)30Миоглобин0,150,123,5Железосодержащие0,020,0150,5ферменты (цитохромы,35каталаза, пероксидаза,флавопротеины)Трансферрин-связанное0,0040,0030,1железоАнемия хронических заболеваний. Известно, что многие тяжелыеизнуряющие хронические болезни, вне зависимости от их этиологии,постепенноприводятквозникновениютакназываемой«анемиихронического заболевания».

В этом аспекте не является исключением иХСН. Анемия хронических заболеваний (АХЗ) является ведущиммеханизмом развития анемии при ХСН [105], однако, до недавнеговремени в отношении данного предположения не было представленодостаточных доказательств.В частности, была показана существенная роль провоспалительныхцитокинов,такихкакФНО-а,ИЛ-6иИЛ-1вразвитиитрехпатогномических особенностей АХЗ.Во-первых, влияние уровня ЭПО на развитие анемии ослабляется изза ингибирования экспрессии гена ЭПО и ответа клеток эритроидного рядана ЭПО.Во-вторых, одновременно с этим, вследствие ишемии костного мозгаи повышения уровня ФНО-α при ХСН железо блокируется в клеткахретикулоэндотелиальнойсывороточногожелезасистемы,ипринарушаетсяэтомснижаетсяформированиеуровеньполноценныхэритроцитов.В-третьих,снижаетсяпролиферацияизамедляетсядифференцировка клеток предшественников эритроидного ряда.

Iverson идр [109] показали, что индукция ишемической кардиомиопатии у мышей36увеличивала ФНО-зависимый апоптоз эритроидных клеток костного мозгаи приводила к анемии.У пациентов с ХСН уровень провоспалительных цитокиноввозрастал пропорционально тяжести течения заболевания, при этомуровниФНОирастворимогорецептора кФНОбылиобратнопропорциональны концентрации гемоглобина в крови [110]. Отношениеуровня ФНО к уровню гемоглобина также было отмечено какпатологическое при ХСН [111]. Несмотря на эти доказательства,аргументы развития АХЗ при ХСН остаются недостаточными, и предстоитпродемонстрировать сосуществование двух или трех патогномическихособенностей АХЗ у пациентов с ХСН и анемией.Представляетисследование148пациентов,страдающихсистолической или диастолической дисфункцией левого желудочка более6 месяцев и не имеющих сопутствующих хронических заболеваний, укоторых исследовались причины анемии (Hb <13 г/дл у мужчин и Hb <12г/дл у женщин) [105].

Интересно, что 24% больных имели почечнуюнедостаточность, 5% - абсолютную железную недостаточность (уровеньферритина <15 нг/мл у мужчин и <10 нг/мл у женщин), 5% - дефицитфолиевой кислоты, у 5% была талассемия, и у 3% - преходящая ложнаяанемия, по всей вероятности, связанная с гемодилюцией. У 76% пациентовнаблюдалось субоптимальная продукция эндогенного ЭПО (отношениеуровней ЭПО ожидаемого к наблюдаемому <0,8) и у 92% пациентовнаблюдался железодефицитный эритропоэз (низкий уровень насыщениятрансферрина и/или высокий уровень растворимого трансферриновогорецептора).

Такая высокая распространенность субоптимальных уровнейЭПО при ХСН не удивительна, учитывая тот факт, что выработка ЭПО,продуцируемого в почках, может быть заторможена провоспалительнымицитокинами, ХБП и применением ИАПФ. Преимуществом данногоанализа было использование широкой диагностической панели, которая37позволила выявить причины анемии у всех пациентов. С другой стороны,недостаткомбылосимптоматикойилиотсутствиегоспитализированных,декомпенсированныхпациентов,стяжелойукоторыхмеханизмы развития анемии могли отличаться, а также недостаточноеиспользование наборов ELISA для определения уровня эритропоэтина ирастворимогорецепторатрансферрина.Однако,ещеболееограничивающим фактором было отсутствие контрольных групп создоровыми добровольцами.Порезультатамисследования37пациентовсХСН[112],железодефицитная анемия была подтверждена при аспирации костногомозга у 27 пациентов (73%), у 2 пациентов (5,4%) была дилюционнаяанемия, у 1 пациента (2,7%) анемия, вызванная использованиемлекарственных препаратов, у 7 пациентов (18,9%) наблюдалась анемияхронического заболевания, причина которой не была выявлена [112].Показано, что уровень ферритина не является надежным маркеромдефицита железа у пациентов с ХСН.

Таким образом, авторы пришли кзаключению, что у данной группы пациентов анемия развиваетсявследствие дефицита железа и его коррекция является первоочереднойзадачей при лечении ХСН, особенно в терминальной стадии [112].В другом исследовании [113] 32 пациента с застойной СН III-IV ФК,которые имели систолическую дисфункцию (ФВ ЛЖ ≤40%) и анемию(уровень гемоглобина 100 - 115 г/л) были рандомизированы на 2 группы.ГруппаАполучаластимуляторыэритропоэзадонормализациигемоглобина (по меньшей мере до 125 г/л).

В группе Б анемия не лечилась.Дозы всех препаратов для лечения застойной СН поддерживались намаксимальномуровне,исключаяфуросемид,дозакоторогокорректировалась по клинической потребности. Средний срок наблюдениясоставил 8,2 +/- 2,6 мес. За это время 4 пациента из группы Б умерли отпричин, связанных с застойной СН (в группе А летальных случаев не38было). Былоотмеченоулучшениепоказателейфракциивыброса,сывороточного креатинина и ферритина. Также была заметно сниженадоза петлевых диуретиков.Данныерезультатыпредполагают,чтотерапияиндукторамиэритропоэза и препаратами железа является оптимальным выбором дляулучшения состояния у значительной части пациентов с ХСН. В концеконцов, большинство текущих достижений в лечении ХСН былидостигнутыпослетщательногоанализапатофизиологическихособенностей.

Оптимизация терапии ХСН все еще остается первым шагомпри разработке плана лечения, учитывая, что как острая сердечнаянедостаточность, так и ХПН усугубляются активацией иммунной системыи гиперперфузией, что, в свою очередь, усугубляет течение ХСН. Послеоптимизации лечения, применение эритропоэтиновых препаратов можетбыть пересмотрено. У пациентов с ХПН, раком и ВИЧ, эритропоэтиноваятерапия улучшает качество жизни.