Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 7

Естественныйрелаксин-2связываетсяссопряженнымисG-белкомспецифическимирецепторами RXFPI, располагающимися в почечном и системном кровотоке, атакже в эпителии почек. Стимуляция рецепторов сопровождается активацией NOсинтазы и эндотелина В-типа, экспрессией сосудистых факторов роста иматриксныхметаллопротеиназ,снижениемотложенияколлагенаиантифибротическим, антиапоптотическим и противовоспалительным эффектами,приводя к системной вазодилатации, увеличению почечного плазмотока,натрийуреза, неоангиогенеза, снижению фиброза и воспаления [7, 15, 148, 171б184].

Известно, что ДСН приводит к повреждению кардиомиоцитов и их гибели иусугублению дисфункции ЛЖ, определяемому по повышению уровней тропонинаТ (который повышается при СН) и нарастанию уровня NT-proBNP, которыйотражаетнапряжениепродемонстрированыстенокжелудочков.кардиопротективныеВнесколькихработахсвойствасерелаксина.Введениесерелаксина в экспериментальной модели инфаркта миокарда ассоциировалось сповышением уровня фактора роста фибробластов, играющего центральную роль вангиогенезе, пролиферацией миоцитов, фибробластов в периинфарктной зоне иусилением коллатерального кровоснабжения в зоне ишемического повреждения[182]. In vitro терапия серелаксином ассоциировалась со снижением маркеровповреждения кардиомиоцитов, в том числе тропонина Т, МВ-КФК, миоглобина[158, 182]. Данные свойства были подтверждены при ОСН в исследовании RELAXAHF: серелаксин значимо снижал уровни тропонина Т и NT-proBNP по сравнениюс плацебо [142].

У мышей с индуцированной изопротеренолом систолической СНизолированно или в сочетании с генетически обусловленной избыточнойэкспрессией альдостеронсинтазы, продленная инфузия серелаксина в течение 28дней ассоциировалась с улучшением сократительной способности миокарда,34снижением миокардиального фиброза и гиперпродукции провоспалительногофактора-хемоаттрактанта моноцитов-1 [69]. В другом эксперименте показано, чтосерелаксин модулирует работу ионных каналов в кардиомиоцитах и возможнообладает мембранопротективными и антиаритмогенными свойствами [163].Серелаксин – препарат со стремительной программой исследования.

В 2009 г.висследованииIфазыбылипродемонстрированыблагоприятныегемодинамические эффекты препарата при СН в виде уменьшения давления в ППи систолического давления заклинивания капилляров легких и снижения NTproBNP [148]. В пилотном исследовании IIb фазы Pre-RELAX-AHF (Relaxin for thetreatment of patients with acute heart failure) [197] и клиническом исследовании IIIфазы RELAX-AHF [198] у пациентов с ОСН, получавших серелаксин в дозе 30мкг/кг/сут в добавление к стандартной терапии, наблюдалось существенноеуменьшение одышки (оцененной с использованием визуальной аналоговой шкалыс анализом площади под кривой), значительно реже наблюдалось ухудшение СН втечение первых 5 дней госпитализации.

Терапия серелаксином ассоциировалась соснижением сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин втечение 180 дней на 37% (p=0,02) [198]. Как упоминалось выше, в исследованиитакже были продемонстрированы органопротективные свойства препарата [93].В настоящее время проводится исследование III фазы RELAX-AHF2(ClinicalTrial.gov идентификатор, NCT01870778) в большой популяции (около6000) пациентов с ОСН по оценке влияния препарата на сердечно-сосудистуюсмертность в качестве первичной конечной точки.

Серелаксин зарегистрирован вРФ для лечения ОСН у пациентов с нормальным или повышенным АДодновременно со стандартной терапией ОСН, в том числе петлевыми диуретиками[45]. Однако опыт применения препарата ограничен [14, 23, 55].Изучениевлиянияпеченочнойнедостаточностинапараметрыфармакокинетики являются неотъемлемой частью программы исследованийлекарственных веществ и используется для разработки рекомендаций по режимуих дозирования у пациентов с нарушением функции печени.

Для решения вопросао возможности использования серелаксина в широкой популяции пациентов с СН35(в том числе с развитием СПС) актуально изучение фармакокинетики препарата вособых ситуациях, в частности у пациентов с печеночной недостаточностью.Проведение КФ исследований у пациентов с нарушением функции печенирегламентировано руководствами Управления по контролю качества пищевыхпродуктов и медикаментов (FDA, 2003) и Европейского агентства по оценкемедикаментозных препаратов (EMEA, 2005), согласно которым необходимопроводитьКФисследования,еслипредполагается,чтопеченочнаянедостаточность может значительно изменить фармакокинетику ЛС и/или егоактивных метаболитов (для ЛС с долей метаболизма и/или экскреции в печениболее 20%) и в том случае, если ЛС будут использоваться у пациентов сзаболеваниями печени в связи с необходимостью коррекции дозы у таких больныхсучетомфармакокинетических/фармакодинамическихвзаимоотношений.Специальных исследований по изучению путей метаболизма серелаксина непроводилось.

Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованиемнебольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что иэндогенный релаксин-2 человека [45]. Серелаксин быстро выводится, основнымпутем его выведения является катаболизм пептидазами и протеазами в разныхтканях организма, включая печень и почки [65]. Период полувыведения поокончании внутривенного введения составляет от 7 до 15,9 ч. Клиренс серелаксинадля сыворотки крови - от 82 до 229 мл/кг/ч [97].

Отсутствуют доказательствавзаимодействия препарата с системой цитохрома P450 [97].Рекомбинантная структура серелаксина несет опасность иммуногенности сразличными клиническими последствиям от отсутствия эффекта до измененияфармакокинетики, снижения или повышения эффективности, также возможныпроблемы безопасности (развитие реакции гиперчувствительности, нейтрализацияестественного эквивалента (физиологического гормона)) [128]. Учитывая высокуючастоту повторных госпитализаций при СН, необходимо изучение влияниямногократного введения препарата на иммуногенность и безопасность. В ранееопубликованных исследованиях данных об иммуногенности серелаксина неполучено [97].36ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯРабота состоит из трех частей. Первая часть представляет собой ретропроспективное исследование СПС у пациентов, госпитализированных с ДСН;вторая – изучение ассоциации плотности печени при ФЭМ у пациентов с ДСН;третья – открытое фармакокинетическое исследование в параллельных группах пооценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику, безопасность ипереносимость серелаксина и изучение иммуногенности препарата при егомногократном применении у пациентов с ХСН.2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование сердечнопеченочного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточностиВ исследование изучения частоты и фенотипов СПС включено 322 пациента,экстренно госпитализированных с ДСН (таб.

3).Таблица 3.Клинико-демографическая характеристика пациентов (n=322)ПоказательЗначениеПол (м/ж), n (%)190 (59)/ 132 (41)Возраст, годы (M±SD)69,5±10,6Курение, n (%)124 (38,5)Ожирение, n (%)238 (73,9)Алкоголь, n (%)116 (36)Длительность СН, годы (M±SD)4,2±2,9Функциональный класс СН, NYHA, n (%) II/ II / IV 8 (2,5)/ 134 (41,6)/ 180 (55,9)ФВ, % (M±SD)37,6±12,6%ФВ <40%, n (%)162 (50,3)Артериальная гипертония (АГ), n (%)280 (86,9)ИБС, n (%)256 (79,5)ИМ в анамнезе, n (%)182 (56,5)Инсульт, n (%)62 (19,2)Фибрилляция предсердий, n (%)210 (65,2)СД, n (%)134 (41,6)Хроническая болезнь почек, n (%)126 (39,1)Кардиальный фиброз печени, n (%)32 (9,9)HСV-инфекция, n (%)7 (12,2)Примечание: средние величины представлены в виде M±SDДекомпенсацию СН диагностировали на основании общепринятых критериев:быстрое появление или ухудшение симптомов СН при наличии объективныхпризнаков поражения сердца (систолическая и/или диастолическая дисфункция,37ГЛЖ, дилатация ЛП по данным ЭХО-КГ) [41, 95].

Не включали больных с острымкоронарнымсиндромом,недостаточности,терминальнойаутоиммуннымиистадиейхроническойонкологическимипочечнойзаболеваниями,нарушением функции печени вследствие первичного заболевания печени, заисключением 7 пациентов с HCV-инфекцией с известным отсутствием вируснойактивности, при ранее известном отсутствии печеночной дисфункции.2.2. Общеклиническое и лабораторное обследованиеУ всех пациентов были оценены жалобы, данные физического обследования,терапия амбулаторно и в стационаре (таб.

4,5).Таблица 4Параметры гемодинамики, ЧСС и ЧДД у пациентов с ДСН (n=322)ПараметрЗначениеЧСС, уд/мин100±29ЧДД, движ/мин24±4Пульсовое АД, мм рт.ст.55±15САД, мм рт.ст.137±18ДАД, мм рт.ст.82±9САД <110 мм рт.ст. при поступлении, n (%)28 (8,7)Примечание: данные представлены как M±SDТаблица 5Медикаментозная терапия амбулаторно и в стационаре (n=322)Группа препаратовАмбулаторно Стационарn (%)n (%)ИАПФ (ингибиторы ангиотензин-превращающего179 (55,6)298 (92,5)фермента)БРА21 (16,5)10 (3,1)Бета-блокаторы182 (56,5)310 (96,3)Антагонисты минералокортикоидных рецепторов144 (44,7)282 (87,6)(АМР)Петлевые диуретики внутрь186 (57,8)301 (93,5)Сердечные гликозиды82 (24,5)188 (58,4)Оральные антикоагулянты (ОАК)70 (21,7)177 (54,9)Аспирин192 (59,6)276 (85,7)Внутривенная терапия петлевыми диуретиками322 (100)Внутривенная терапия нитратами183 (56,8)Вазопрессоры12 (3,7)Инотропы24 (7,5)38На основании наличия симптомов застоя и гипоперфузии выполнялосьфенотипирование СН по гемодинамическому профилю (рис.