Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 2

Важно отметить, что в России СПС изучалсялишь у пациентов с ХСН [Резник Е.В., 2016; Кинзерская М.Л., 2008].В отечественной практике не изучались показатели плотности печени упациентов с ДСН, а немногочисленность и противоречивость подобных работ взарубежной литературе [Sagir A., 2008; Colli A., 2010; Millonig G., 2010; Hopper I.,2012; Taniguchi T., 2014; Nishi H., 2015], подтверждает необходимость дальнейшегоизучения метода ФЭМ в оценке кардиогенного повреждения печени при ДСН.Учитывая неприемлемо высокие показатели заболеваемости и смертности приДСН и надежды, возлагаемые на новый препарат для лечения данной популяциипациентов серелаксин, особенно актуально изучение аспекта безопасностисерелаксина у пациентов с ДСН, имеющих нарушение функции печени, а такжеоценка риска иммуногенности препарата, в том числе при многократном введении.Цель настоящего исследования: изучить клинико-инструментальныеассоциации СПС у пациентов с ДСН и влияние нарушенной функции печени нафармакокинетику, переносимость и безопасность серелаксинаЗадачи исследования:У пациентов, госпитализированных с декомпенсацией СН,1.

Изучитьраспространенность,выраженность,предикторыипрогностическое значение сердечно-печеночного синдрома2. Изучитьклинико-лабораторныеассоциациисердечно-печеночногосиндрома с кардиоренальным синдромом3. Изучить ассоциации плотности печени при фиброэластометрии слабораторными показателями повреждения печени, структурно-функциональнымихарактеристикамимиокардаигемодинамическимпрофилемсердечнойнедостаточности4. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику,переносимость и безопасность однократной инфузии агониста рецепторов8релаксина серелаксина 30 мкг/кг/сут в течение 24 часов у пациентов с печеночнойнедостаточностью5.

Оценить иммуногенность cерелаксина при однократном введениипрепарата здоровым добровольцам и пациентам с нарушенной функцией печени, ипри трехкратной инфузии препарата пациентам с ХСН.Научная новизнаУпациентовсраспространенность,ДСНвпервыетяжесть,ввариантыотечественнойипрактикедетерминантыизученаразвитияСПС.Установлено, что наличие лабораторных маркеров повреждения печени отражаеттяжесть СН и негативно влияет на прогноз.Впервые показаны тесные ассоциации кардиогенного повреждения печени ипочек у пациентов с ДСН, связанные как с гемодинамическими, так и снегемодинамическими факторами.Впервые в российской популяции установлены ассоциации плотности печенипо данным фиброэластометрии с более длительным анамнезом хроническойсердечной недостаточности, большей частотой коморбидности, более низкойфракцией выброса (ФВ), более выраженным системным застоем.В открытом фармакокинетическом исследовании в параллельных группахустановлено, что печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ипрофиль безопасности серелаксина.

Не получено влияния терапии серелаксиномна выработку антител.Практическая значимостьСердечно-печеночный синдром высоко распространен в популяции пациентовс ДСН и часто имеет стойкий характер, что должно учитываться при назначениипрепаратов, метаболизирующихся через печень. Лабораторные варианты СПСуказывают на ведущие гемодинамические изменения при ДСН и могут определятьнаправления и характер терапевтического воздействия. Пациенты с ДСН иповышением индекса MELD >10,4 и АСТ >50 Ед/л при поступлении составляютгруппу риска неблагоприятных исходов. У пациентов с ДСН установлены тесные9ассоциации раннего острого повреждения почек (ОПП) и СПС, в связи с чемпоказано тщательное мониторирование функции обоих органов.В увеличение плотности печени, оцененной с помощью фиброэластометрии,у пациентов с декомпенсацией СН вносят вклад предшествующий анамнез ХСН исистемный застой, что должно учитываться при выполнении исследования упациентов с хроническими некардиальными заболеваниями печени.При стандартном 48-ч режиме внутривенной инфузии у пациентов снарушением функции печени коррекции дозы серелаксина не требуется.

Неполучено данных об иммуногенности препарата, в связи с чем вероятностьнейтрализации действия серелаксина при повторном его применении минимальна.Положения, выносимые на защиту1. Сердечно-печеночный синдром у пациентов с ДСН наблюдается в 85,1%случаев, чаще представлен смешанным вариантом, и ассоциируется с болеетяжелым течением СН, более выраженными признаками гипоперфузии исистемного застоя, большей частотой смерти в течение 6 месяцев после выписки.2. Повреждение печени и почек при ДСН часто носит сочетанный характер иассоциируется между собой, с более выраженными структурно-функиональнымиизменениями миокарда ЛЖ, воспалением, более высокой частотой известной ХБП,с признаками гипоперфузии (низким САД и пульсовым АД при поступлении) изастоя (частотой набухания шейных вен, гепатомегалии) и характеризуетсянеблагоприятными прогнозом.3.

Плотность печени, оцененная с помощью ФЭМ, у пациентов с ДСНассоциирована с предшествующим анамнезом ХСН и системным застоем.4. Печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику и профильбезопасности серелаксина.5. Введениесерелаксинанеассоциируетсясобразованиеманти-серелаксиновых антител.Внедрение в практикуРезультаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процессна кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии, кафедре10внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультетаповышения квалицикации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических,терапевтических отделений, в отделении реанимации и интенсивной терапиикардиологического профиля ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ (Москва).Публикации.

По результатам диссертации опубликовано 33 работы, в томчисле 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедрыпропедевтикивнутреннихболезнейикафедрыфакультетскойтерапиимедицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г.

Москвы 27 октября 2016 г. Основныеположения диссертации доложены на XV ежегодном Конгрессе «Сердечнаянедостаточность’ 2015» (Москва, 2015), XXIII российском национальномконгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), Европейском кардиологическомконгрессе (Лондон, 2015), 53-ом Конгрессе Европейской почечной ассоциации иЕвропейской ассоциации диализа и трансплантации (Вена, 2016), Европейскихконгрессах по артериальной гипертонии (Милан, 2015; Париж, 2016), Европейскихконгрессах по сердечной недостаточности (Севилья, 2015; Флоренция, 2016),Всероссийских конференциях «Противоречия современной кардиологии: спорныеи нерешенные вопросы» (Самара, 2015,2016), Всероссийской научно-практическойконференции с международным участием «Инновационная кардиоангиология»(Москва, 2016), Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH(Москва, 2015, 2016).11ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫСердечная недостаточность представляет собой конечную стадию всехболезней сердца и одну из главных причин заболеваемости и смертности населенияво всем мире [26, 41, 97, 219]. В России клинически выраженная ХСН II–IVфункционального класса (ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн. человек), араспространенность терминальной ХСН (III–IV ФК) составляет 2,1% случаев (2,4млн. человек) [11, 41]. Во всем мире на настоящий момент у более 23 млн. человекдиагностирована СН, а к 2030 г. ожидается увеличение ее распространенности на25% [52, 108, 141, 219]. Несмотря на достигнутый прогресс в фармакологических иэлектрофизиологических методах лечения пациентов с данной патологией, ДСНостается ведущей причиной госпитализации [25, 50, 60, 88, 97, 139], а общаясмертность пациентов в течение года после выписки достигает 43% [4, 25], чтообуславливает интегративный подход в изучении синдрома СН и значимостьвыявления предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.Факторами, оказывающими существенное влияние на прогрессированиезаболевания и прогноз при СН являются коморбидные состояния.

Подсчитано, чтопрактически у каждого третьего пациента с СН имеется 5 и более сопутствующихзаболеваний[140],которыеосложняютлечениеосновногозаболевания,усугубляют его течение и негативно влияют на прогноз, увеличивая длительностьгоспитализации, госпитальную и отдаленную летальность и риск повторныхгоспитализаций [73, 140, 186]. С другой стороны, СН оказывает негативноевлияние на функцию всех органов и систем за счет системного застоя и нарушенияперфузии.

Проблема межорганных взаимодействий, описывающих перекрестныемеханизмы ухудшения функции одного органа при острой или хроническойдисфункции другого, наиболее широко изучена и освещена в литературе в аспектеКРС [35, 39, 93, 174]. Ухудшение функции почек при ДСН рассматривается какострый КРС, который наблюдается в 25-70% случаев [20, 21, 209, 214], утяжеляетпрогноз, повышает риск развития осложнений и приводит к ускорению темпапрогрессирования как сердечной, так и почечной патологии [209].12По сравнению с хорошо изученными вариантами, патофизиологическимимеханизмами развития, подходами к диагностике и лечению КРС, кардиогеннаядисфункция печени в популяции пациентов с СН исследована недостаточно и донастоящего времени в основном касалась популяции больных со стабильной ХСН.Недавние публикации о частом вовлечении печени в патологический процесс и приОСН, способствовали развитию концепции сердечно-печеночных взаимодействийили СПС [154, 168, 180].По аналогии с описанными КРС рядом авторов предложено выделение 5 типовСПС [168], 1-ый и 2-ой их которых характеризуются развитием дисфункции печенипри острой или хронической сердечной патологии, 3-ий тип описывает известныеизменения гемодинамики при острой печеночной недостаточности, 4-ый тип болееизвестенвклиническойпрактикеврамкахпонятияцирротическойкардиомиопатии, введенного в 2005 г.