Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 6

Так, гепатопротекторныесвойства показаны для нового препарата серелаксина на экспериментальныхмоделях по ишемически-реперфузионному повреждению печени у мышей [72].Серелаксин в настоящий момент представляет надежду в улучшении прогнозапациентов с ОСН и сопутствующим развитием повреждения периферическихорганов [53], поскольку в исследовании RELAX-AHF у 1161 пациента с ОСН,подтвержденной клинически и рентгенологически, с высоким уровнем BNP/NTproBNP и стабильным САД>125 мм рт. ст., препарат на фоне снижения 180дневной смертности от всех причин на 37% [69], приводил к более значимомуснижению маркеров органного повреждения (тропонина, NT-proBNP, цистатина С,АЛТ и АСТ) [142].

Левосимендан в исследовании SURVIVE показал болеевыраженное снижение уровней ТА и ЩФ по сравнению с добутамином, однако этоне влияло на прогноз [181].Таким образом, к настоящему времени специфических средств лечения СПСне разработано, а основными направлениями ведения таких пациентов являютсявосстановление гемодинамики (увеличение сердечного выброса и снижениесистемногозастоя),улучшениеперфузиииувеличениеоксигенациипериферических органов и тканей. При этом приоритетным является тщательноемониторирование функции печени и коррекция дозы либо отмена препаратов,метаболизирующихся через печень.1.4. Влияние сердечно-печеночного синдрома на фармакокинетикулекарственных препаратовРазвитие СПС вследствие венозного застоя и/или гипоперфузии печеночнойпаренхимы при СН может приводить к изменению метаболизма ЛС в печени:снижениюактивностиметаболитическихферментовитранспортеров,уменьшению синтеза связывающих белков плазмы или их синергическомувлиянию на изменение фармакокинетики препаратов [22, 113, 129, 173, 175, 191,202].

Изменение биотрансформации в печени может сопровождаться увеличениемриска развития нежелательных явлений (НЯ) [22, 159-160]. Предполагается, что29застойная гепатопатия, не сопровождающаяся развитием цирроза, обычнонезначительно влияет на фармакокинетику ЛС [150]. В противоположность этомув экспериментальных моделях на животных и в исследованиях у человекаустановлено, что выраженный кардиальный фиброз вследствие длительнойзастойной СН, может сопровождаться снижением синтетической функции печени,гипокоагуляцией, гипоальбуминемией и более выраженными нарушениямиметаболизма ЛС [66, 113].

Продемонстрировано, что нарушение метаболизма ЛС впечени коррелирует с тяжестью СН и регрессирует при компенсации СН [113].По сравнению с четкими алгоритмами по коррекции дозы препаратов упациентов с почечной недостаточностью в зависимости от скорости клубочковойфильтрации (СКФ), рекомендаций по коррекции дозы препаратов, частотевведения или возможности использования при печеночной недостаточностинеспецифичны и часто трудно применимы на практике. Сложности при этомобусловлены,во-первых,отсутствиемдостоверныхданныхповлияниюизолированного повышения одного или нескольких печеночных маркеров наметаболизм препаратов, во-вторых, частой невозможностью прогнозированиякаких-либо потенциальных лекарственных взаимодействий в условиях печеночнойдисфункции,в-третьих,отсутствиемчеткихданныхобизменении(усилении/ослаблении) гепатотоксических эффектов препаратов при исходнонарушенной функции печени. В связи с вышеизложенным изучение влиянияпеченочной недостаточности на параметры фармакокинетики стали неотъемлемойчастью программы исследований ЛС с целью разработки рекомендаций по режимудозирования у пациентов с нарушением функции печени [FDA, EMA].У пациентов с СН и сопутствующим развитием СПС при применении ЛСследует как руководствоваться результатами КФ исследований, так и исходить изпредположения о вероятном влиянии СПС на метаболизм препарата (таб.

1) ипотенциальной гепатотоксичности самого ЛС (таб. 1, 2) [1, 5, 9-10, 13, 27-29, 32,44, 82, 105, 126-127, 144, 155, 162, 192].30Таблица 1.Потенциальные гепатотоксичные эффекты лекарственных средств,используемых для лечения пациентов с сердечной недостаточностью, иособенности их применения при печеночной недостаточностиПрименение приПотенциальные гепатотоксичныеПрепаратпеченочнойэффектыдисфункцииМогут приводить к холестазу,Обычный режим сострому гепатоцеллюлярномучастымИАПФповреждению, смешанномумониторированиемгепатитуфункции печениНизкие начальныеЛозартан может приводить кдозы лозартанаБРАострому гепатоцеллюлярномуОбычные дозы дляповреждениюВалсартанаиИрбесартанаКарведилол неМинимальное повышение ТАрекомендован при(редко)печеночномКрайне редко - развитие гепатоББповреждениицеллюлярного повреждения (чащеНизкие начальные дозыописано для лабеталола,для метопролола иацебутолола).бисопрололаОтсутствие убедительных данных Не требуется коррекцииФуросемидо гепатотоксичностидозыКрайне редкое развитиеГидросмешанного илиОбычный режимхлоротиазид гепатоцеллюлярного повреждения(без четких доказательств)Легкое или умеренное повышениеТА, как правило транзиторное иПротивопоказаны прибессимптомноеактивном гепатитеМогут приводить к остромуили неясномгепатоцеллюлярномуТА>3ВГНСтатиныповреждениюНАСГ и стабильныйАутоиммуный гепатит описан для хронический ВГС неаторва-, симва-, розува- иявляются абсолютнымифлувастатина и их комбинации спротивопоказаниямиэзетимибом31Таблица 1.

(продолжение)Потенциальные гепатотоксичные Применение приПрепаратэффектыпеченочной дисфункцииПовышение ТА в 15-50% случаевдлительного примененияКонтроль ТА исходно иМожет приводить к умеренному каждые 6 месстеатогепатиту или холестазуПри ↑ТА >3ВГН или в 2АмиодаронНередко – тяжелое повреждение раза по сравнению спечени при длительной терапии, исходно высоким уровнемвозможно – при введении– прекратить прием иливнутривенно в острой ситуацииуменьшить дозуОписаны случаи синдрома РеяРедко – симптомное остроеповреждение печени (чащеНизкие начальные дозы сВарфаринхолестатический вариант),частым мониторированиемрецидивирующее приуровня МНОвозобновлении терапииПри терапии в низких дозах редкоАспиринОбычный режимДанные об антифибротическихэффектахСопоставимаяНесколько сообщений о случаяхфармакокинетика уумеренного повышения ТА сздоровых добровольцев ижелтухой (частота – 1/2000при циррозе класса В поДабигатранпациентов)Чайлд-Пью.

ОтсутствуютВысокая гепатотоксиченость уданные о применениипредшественникапри тяжелой печеночнойксиметогатрананедостаточностиНе требуется коррекциядозыприумеренномДанные ограниченынарушениифункцииАпиксабанБессимптомное повышение ТА упечени, не рекомендован1-2%при выраженной/ тяжелойпеченочной дисфункцииСущественное накоплениеБессимптомное повышение ТА у препаратаиусиление1,5-3% пациентов прифармакодинамическихдлительном примененииэффектов при умеренномРивароксабанНесколькослучаевострого нарушениифункцииповреждения печени с желтухой в печени.

Отсутствие данныхклиническом исследованиипри тяжелой печеночнойдисфункции32Таблица 2.Возможные варианты лекарственного повреждения печениу препаратов, применяемых при сердечной недостаточностиПрепаратВозможное лекарственноеповреждение печениАспирин, лизиноприл, лозартан, статиныОстрое гепатоцеллюлярноеповреждениеАмиодаронХронический стеатогепатитДилтиазем, гидралазин, прокаинамид, хинидин Гранулематозный гепатитИАПФ, клопидогрел, ирбесартан, амиодаронХолестазКаптоприл, верапамилСмешанный гепатитСтатиныАутоиммунный гепатитВажным аспектом проблемы лечения СПС является необходимостьпонимания значения печеночной дисфункции для пациентов, получающихантикоагулянтную терапию [87, 106, 166]. В исследованиях у пациентов с право- илевожелудочковой СН установлено, что концентрации протромбина снижены у80% пациентов с острой и хронической правосторонней СН и не могут бытьликвидированы парентеральным введением витамина К [161, 211, 224].

Этот аспектособенно важен в популяции пациентов с СН и показаниями к пожизненнойантикоагулянтной терапии – фибрилляцией предсердий (ФП), внутрисердечнымтромбозом.Изучениеособенностейфармакокинетикиантикоагулянтоввпопуляции пациентов с СН не проводилось. В этих случаях решение вопроса обиспользовании варфарина или не-антагонистов витамина К должно бытьиндивидуальным.1.5.Преимуществасерелаксинаприлеченииостройсердечнойнедостаточности: механизм действия, органопротективные свойства, влияниена прогнозСоциально-экономическоебремяОСН,обусловленноеростомраспространенности и негативным прогнозом [47, 101, 118, 141], подкрепляетсятакже фактом, что применение ЛС, рекомендованных для уменьшения симптомовОСН (диуретиков, вазодилататоров, инотропов) основывается на личном опыте имнении экспертов, в то время как большинство новых препаратов в крупныхрандомизированных клинических исследованиях у пациентов с ОСН оказались33неэффективными в отношении влияния на жесткие конечные точки (смерть иповторная госпитализация), либо были небезопасны [24, 77, 89, 107, 116].Инновационным препаратом, с которым связывают надежды в лечениипациентов с ОСН, является серелаксин - рекомбинантная молекула человеческогопептидного гормона релаксина-2 [7, 15, 148, 171, 198, 201, 210].