Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина)

Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования«Российский университет дружбы народов»На правах рукописиСоловьева Анжела ЕвгеньевнаСЕРДЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИСЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ,ПРЕДИКТОРЫ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.ЭФФЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ СЕРЕЛАКСИНА14.01.05 – кардиология14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук,профессор Жанна Давидовна Кобалавадоктор медицинских наук,профессор Светлана Вадимовна ВиллевальдеМосква 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………5ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.1. Концепция сердечно-печеночного синдрома…………………………...1.1.2. Распространенность сердечно-печеночного синдрома придекомпенсированной сердечной недостаточности……………………..12141.1.3. Лабораторные маркеры, варианты, предикторы и ассоциациисердечно-печеночного синдрома при декомпенсации сердечнойнедостаточности………………………..………………………..………..151.1.4. Взаимосвязи кардиогенного повреждения печени и почек придекомпенсации сердечной недостаточности.…………………………...181.1.5.

Прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома придекомпенсации сердечной недостаточности……………………………201.1.6. Патофизиологические механизмы сердечно-печеночного синдромапри декомпенсации сердечной недостаточности………………………1.2.22Значение фиброэластометрии в оценке плотности печени упациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности……………241.3.Особенности лечения сердечно-печеночного синдрома………………261.4.Влияние сердечно-печеночного синдрома на фармакокинетикулекарственных препаратов………………………..……………………...1.5.28Преимущества серелаксина при лечении острой сердечнойнедостаточности: эфективность, влияние на прогноз,органопротективные свойства………………………..………………….32ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование сердечнопеченочного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности…...362.2. Общеклиническое и лабораторное обследование………………………..372.3. Оценка наличия сердечно-печеночного синдрома и функции почек…..392.4 Оценка структурно-функционального состояния миокарда…………….4032.5. Оценка статуса гидратации………………………..………………………402.6. Оценка плотности печени с использованием фиброэластометрии……..412.7.

Оценка краткосрочных и долгосрочных исходов………………………..422.8. Оценка фармакокинетики серелаксина…………………………………...422.9. Оценка иммуногенности серелаксина………………………..…………..442.10. Оценка безопасности серелаксина………………………..……………...452.11.Статистический анализ результатов исследования……………………...45ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ3.1.Изучение распространенности, степени выраженности, вариантов,предикторов и ассоциаций сердечно-печеночногосиндрома………………...473.1.1. Изучение распространенности и степени выраженности сердечнопеченочного синдрома………………………..………………………..………..473.1.2. Изучение клинико-лабораторных ассоциаций сердечно-печеночногосиндрома………………………..………………………..………………………473.1.3.

Изучение предикторов сердечно-печеночного синдрома……………...543.1.4. Изучение вариантов сердечно-печеночного синдрома………………...563.1.5. Изучение динамики маркеров сердечно-печеночного синдрома нафоне терапии сердечной недостаточности…………………………………….643.2. Изучение клинико-лабораторных взаимосвязей между развитиемсердечно-печеночного синдрома и функцией почек при декомпенсациисердечной недостаточности………………………..…………………………...673.2.1. Изучение характеристик сердечно-печеночного синдрома взависимости от наличия раннего острого повреждения почек………………673.2.2.

Изучение функции почек в зависимости от развития сердечнопеченочного синдрома………………………..…………………………………683.2.3. Изучение функции почек в зависимости от варианта сердечнопеченочного синдрома при декомпенсации сердечной недостаточности…...683.2.4. Изучение сочетаний раннего острого повреждения почек и сердечнопеченочного сидрома при декомпенсации сердечной недостаточности…….6943.2.5.

Изучение предикторов сочетания раннего острого поврежденияпочек и сердечно-печеночного сидрома при декомпенсации сердечнойнедостаточности………………………..………………………..………………723.3. Изучение прогностического значения сердечно-печеночного синдрома723.3.1. Изучение влияния сердечно-печеночного синдрома и его вариантов напрогноз пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности…………723.3.2. Изучение прогностического значения сочетанного раннего острогоповреждения почек и сердечно-печеночного синдрома у пациентов сдекомпенсацией сердечной недостаточности………………………..……….743.3.3. Изучение предикторов исходов у пациентов с декомпенсациейсердечной недостаточности………………………..……………………………753.4.

Изучение ассоциаций плотности печени по даннымфиброэластометрии с маркерами повреждения печени, структурнофункциональными характеристиками миокарда и показателямигемодинамики у пациентов с декомпенсацией сердечнойнедостаточности...783.5. Изучение фармакокинетики, безопасности и переносимостисерелаксина………………………..………………………..……………………833.5.1. Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетикусерелаксина в клинико-фармакологическом исследовании………………….833.5.2. Изучение переносимости и безопасности серелаксина………………..863.5.3 Изучение иммуногенности серелаксина………………………..………..87ГЛАВА IV.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………………………88ВЫВОДЫ ………………………..………………………..…………………….. 102ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………..………………. 104КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ………………………..…………………………105СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………..……………………………118СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………..…………………………….1225ВВЕДЕНИЕАктуальность пробелмы.Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всехболезней сердца и одну из главных медико-социальных проблем во всем мире[РКО/ОССН, 2012; ESC, 2016].

Несмотря на значительные успехи в пониманиипатофизиологических механизмов и лечении стабильной хронической сердечнойнедостаточности (ХСН) [ESC 2016], декомпенсация СН (ДСН) остается ведущейпричиной госпитализации и смертности пациентов [Терещенко С.Н., 2016;Gheorghiade M. 2009; Mebazaa A., 2015], что обуславливает необходимость поискапредикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.Существенный вклад в прогрессирование заболевания и прогноз при ДСНвносит развитие дисфункции периферических органов-мишеней.

Хорошо изученынегативные последствия острого повреждения почек, обозначаемого терминомострый кардиоренальный синдром (КРС) [Кобалава Ж.Д., 2014; Ronco C., 2009]. Впротивоположность этому, прогностическое значение сердечно-печеночногосиндрома (СПС), отражающего нарушение функции печени при СН, изученонедостаточно.ДанныеораспространенностииассоциацияхСПСпридекомпенсации СН в российской популяции отсутствуют.

При ретроспективноманализе крупных международных клинических исследований при остройсердечной недостаточности (ОСН) СПС наблюдался в среднем у 40% пациентов иассоциировался с негативным прогнозом [Nikolaou M., 2013; Samsky M., 2015;Biegus J., 2016], однако предикторы развития и возможности профилактики СПС кнастоящему времени остаются неопределенными. Изучение частоты, фенотипов,клинико-лабораторных ассоциаций и прогностического значения СПС при ДСН вреальной клинической практике может стать основой для разработки оптимальноголечения пациентов с ОСН и сопутствующим кардиогенным повреждением печени.Длительное течение СН сопровождается прогрессирующим развитиемфиброза печени с нарушением ее синтетической функции, негативно влияющей напрогноз [Samsky M., 2013; Ford R., 2015]. Неинвазивным методом диагностикифиброза печени в клинической практике является фиброэластометрия (ФЭМ)6печени, во многих случаях заменяющая выполнение биопсии [Морозов С.В., 2013;Castera L., 2010].

Данные о возможности применения фиброэластометрии в оценкекардиогенного нарушения функции печени при ДСН неоднозначны [Colli A., 2010;Hopper I., 2012; Nishi H., 2015], в связи с чем представляется актуальным изучениедиагностической значимости ФЭМ печени у данной категории пациентов.Нарушениефункциипечениможетвлиятьнафармакокинетикуифармакодинамику лекарственных средств (ЛС), метаболизирующихся в печени, атакже увеличивать вероятность развития нежелательных лекарственных реакций[Кобалава Ж.Д., 2010; Ogawa R., 2014; Lainscak M., 2016]. Применение ЛС упациентов с нарушением функции печени основывается на результатах клиникофармакологических (КФ) исследований. Одним из инновационных препаратов влечении ОСН является периферический вазодилататор серелаксин [Жиров И.В.,2016;TietjensJ.,2016].Серелаксинпосвоейструктуреидентиченвырабатывающемуся в организме гормону релаксину-2, участвующему всистемно-гемодинамическихадаптивныхизмененияхорганизмаприбеременности.

Как рекомбинантная молекула естественного гормона, подобнодругим терапевтическим белкам, серелаксин обладает способностью вызыватьобразование аутоантител и может служить причиной развития реакцийгиперчувствительностипрепаратаприДСН[EMA,с2014].УчитываясопутствующимвозможностьСПС,применениянеобходимоизучениефармакокинетики и безопасности серелаксина у пациентов с нарушеннойфункцией печени в КФ исследовании, а также оценка риска иммуногенностипрепарата.Степень разработанности темы:Особенности сердечно-печеночного синдрома при ДСН, в большинствеслучаев изучались ретроспективно, при анализе данных зарубежных крупныхрегистров или рандомизированных клинических исследований [van Deursen V.M.,2010, 2014; Ambrosy A.P., 2013, 2015; Brisco M., 2013, 2015; Giallourakis C., 2013;Nikolaou M., 2013; Ford R., 2014; Laribi S., 2014; Scholfield M., 2014; Poelzl G., 2015;Tapper E.B., 2015; Vyskocilova K., 2015; Biegus J., 2016; Okada A., 2016; Samsky7M.D., 2016], большинство из которыхопубликовано в последние годы, чтоподчеркивает научную новизну темы.