Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 8

2) [95].78,9%18,9%Теплый, сухойТеплый, мокрый0,4%1,9%Сухой, холодныйМокрый, холодныйРисунок 2. Фенотипы СН в зависимости от гемодинамического профиляВсем пациентов проведено исследование общего клинического анализа крови(с подсчетом количества эритроцитов, уровня гемоглобина, лейкоцитов,нейтрофилов, СОЭ) и биохимический анализ крови с определением уровня общегобелка, липидов, глюкозы, гликированного гемоглобина (НbА1с), мочевины, СКр,электролитов, показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, ПБил и ОБил,международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового индекса(ПИ) (таб. 6), альбумина и ХЭ, оценка уровня NT-proBNP при поступлении. Вселабораторные параметры определялись в локальной лаборатории.Таблица 6.Показатели функции почек и печеночные маркеры при ДСН (n=322)ПоказательЗначениеСКр, мкмоль/л (M±SD)119±432СКФ, мл/мин/1,73 м (M±SD)53±18АЛТ, Ед/л21 (13,9;46,5)АСТ, Ед/л27 (19,9;37,7)ОБил, мкмоль/л24 (16;35,2)ПБил, мкмоль/л8 (4,6;14)ГГТ, Ед/л95 (54,5;147)ЩФ, Ед/л94 (72;127)МНО1,3 (1,1;1,4)ПИ, % (M±SD)69,1±18,6Примечание: данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентиль; как M±SD (СКр, СКФ);Фактор алкоголя в исследуемой популяции оценивался как с учетоманемнестического указания на злоупотребление алкоголем самим пациентом и его39родственниками,такисиспользованиемклинико-лабораторныхстигмхронической алкогольной интоксикации.2.3.

Оценка наличия сердечно-печеночного синдрома и функции почекПациентов с ДСН и отклонением хотя бы одного печеночного показателя отнормальных значений рассматривали как пациентов с развитием СПС. Значимымсчитали значение печеночных маркеров, превышающее верхнюю границу нормы(ВГН) в локальной лаборатории. В анализ МНО не включали 70 пациентов,получавших ОАК на момент госпитализации. Повышение маркера поврежденияпечени считалось транзиторным при достижении нормальных значений вдинамике, в случае сохранения патологических значений к моменту выписки изстационара – повышение обозначалось как персистирующее. Патологическимсчиталось повышение показателя функции печени за время госпитализации приисходно нормальных значениях.Изолированное повышение маркеров синдрома цитолиза (АЛТ, АСТ)рассматривали как гепато-целлюлярный вариант СПС, изолированное повышениемаркеров холестаза (ГГТ, ЩФ, ПБил и/или ОБил за счет прямой фракции)рассматривали как холестатический вариант СПС, сочетанное повышениемаркеров цитолиза и холестаза, а также ОБил за счет обеих фракций обозначаликак смешанный СПС.Для оценки функционального состояния почек на основании уровня СКррассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney EpidemiologyCollaboration equation).

ОПП и ХБП диагностировали согласно действующимрекомендациям [KDIGO, 2012]. Снижение исходного СКр на ≥26,5 мкмоль/л втечение 48 часов от госпитализации рассматривали как раннее (внебольничное)ОПП. У пациентов с повышением СКр на ≥26,5 мкмоль/л в течение 48 часов в ходегоспитализации диагностировали позднее (внутрибольничное) ОПП.Всем пациентам оценивали индекс MELD, как интегральный показатель,отражающий функцию как почек, так и печени, рассчитываемый с использованиемсывороточных концентраций СКр и ОБил (мг/дл). Для перерасчета мкмоль/л вмг/дл использовали коэффициенты 88,4 и 17,1 для СКр и ОБил, соответственно.

У40пациентов, не получающих варфарин на момент госпитализации, рассчитывалииндексы [123]:MELD = 10*((0.957*ln(СКр)) + (0.378хln(ОБил)) + (1.12*ln(МНО)) + 6.43.MELD-Na = MELD –Na–(0,025*MELD*(140 – Na)) + 140.У всех пациентов рассчитывали индекс MELD-XI (не учитывающий МНО, атолько уровни СКр и ОБил сыворотки) по формуле:MELD-XI = 5.11*(ln(ОБил)) + 11.76*(ln(СКр)) + 9.44.2.4. Оценка структурно-функционального состояния миокардаСтруктурно-функциональное состояние миокарда оценивали при ЭХО-КГ,выполненной по стандартной методике на аппарате VIVID-7 (General Electric,США).

Во время процедуры использовались стандартные проекции, позволяющиеобеспечить регистрацию необходимых параметров при оптимальном уровневизуализации. Оценивали линейные размеры сердца: толщину межжелудочковойперегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу, размеры левого иправого предсердий (ЛП и ПП, соответственно), КДР и конечный систолическийразмер (КСР) ЛЖ, КДР ПЖ, клапанные нарушения (стеноз, недостаточность).Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), рассчитанную по формуле Devereux R., Alonso D.(1986), индексировали по отношению к площади поверхности тела. Выбор методаоценки ФВ ЛЖ (метод Тейхольца или метод Симпсона) осуществлялся с учетомразличных факторов (возможности визуализации, наличие нарушений локальнойсократимости миокарда ЛЖ) в соответствии с практикой, принятой в лечебномучреждении.Всем пациентам проводилось фенотипирование СН в зависимости от значенияФВ на СН со сниженной ФВ (СНнФВ), 40-49% – СН с промежуточным значениемФВ (СНсрФВ), ≥50% – СН с сохранной ФВ (СНсФВ) [95].2.5.

Оценка статуса гидратацииДля оценки статуса гидратации выполняли БИВА с помощью российскогосерийного биоимпедансного анализатора АВС-01 «Медасс». Исследование БИВАвыполнено 152 пациентам в день поступления и в день выписки. Оценивали двакомпонента электрического импеданса Z биологических тканей: активное41сопротивление R (субстрат - внеклеточная и внутриклеточная жидкости) иреактивное сопротивление XC (субстрат – клеточные мембраны (диэлектрическиеперегородки между проводящими областями)) по стандартной одночастотнойметодике на частоте 50кГц. Величину R и Хс приводили по росту.2.6. Оценка плотности печени с использованием фиброэластометрииВ исследование было включено 57 пациентов (таб. 7) без предшествующегоанамнеза вирусных и алкогольного гепатитов и других первичных заболеванийпечени.

Из исследования были исключены пациенты с невалидными измерениямивследствие выраженного ожирения, узких межреберных промежутков, тяжелогоасцита.Таблица 7.Клинико-демографические характеристики пациентов с ДСН, включенных висследование плотности печени методом фиброэластометрии (n=57)ПоказательЗначениеПол (м/ж), n (%)39 (68,4)/ 18 (31,6)Возраст, годы (M±SD)67,9±10,1 (48;86)2ИМТ, кг/м (M±SD)31,9±5,6Окружность грудной клетки, см112±15Курение, n (%)18 (31,6)Длительность СН, годы4,4±3,3 (1;14)Функциональный класс СН, NYHA, n (%) III / IV14 (24,6)/ 43 (75,4)ФВ, % (M±SD)32,9±13,8% (15;62)ФВ <40%, n (%)29 (49,1)АГ, n (%)55 (96,5)ИБС, n (%)52 (91,2)ИМ в анамнезе, n (%)39 (68,4)Инсульт, n (%)14 (24,6)Фибрилляция предсердий, n (%)39 (68,4)Сахарный диабет, n (%)27 (47,4)ХБП, n (%)23 (40,4)Анемия, n (%)21 (36,8)Кардиальный фиброз печени, n (%)2 (3,5)Примечание: средние величины представлены в виде M±SDФиброэластометрию печени выполняли в первые 48 часов от поступления встационар и при выписке (в среднем на 11±5 сутки) на аппарате FibroScan® 502touch (Echosens, Франция) по стандартной методике в проекции правой долипечени по передней или срединной подмышечной линии в VIII-XI межреберье.42Выбор датчика (M или XL) осуществлялся индивидуально с учетом окружностигрудной клетки.

Валидными считались исследования с более чем 60% успешнымиизмерениями. Определяли показатель плотности (эластичности) печени (кПа),интарквартильный размах (%). Плотность количественно указывала на степеньвыраженности фиброза в данной области паренхимы печени.Для ориентировочной оценки степени фиброза печени у пациентов с ДСНиспользовались значения, полученные в крупных зарубежных метаанализах иотечественныхисследованияхприсопоставленииданныхбиопсииифиброэластометрии печени.

В качестве отрезных значений принимались значения,рекомендованные для клинической интерпретации стадий фиброза [36-38, 79]: ≤5,8кПа – для нормальной плотности печени, ≥5,9 – для стадии фиброза F1, ≥7,2 - длястадии F2, ≥9,5 кПа – для стадии F3, ≥12,5 кПа – для цирроза печени (стадии F4фиброза).2.7.

Оценка краткосрочных и долгосрочных исходовКратко-срочный прогноз оценивали с учетом длительности и исходовгоспитализации. Долгосрочные исходы (повторные госпитализации по сердечнососудистым причинам, смерть) оценивали через 6 месяцев при телефонном опросеи были доступны у 280 (86,9%) пациентов.2.8. Оценка фармакокинетики серелаксинаВ открытое исследование в параллельных группах включено 49 участниковевропеоидной расы, в возрасте 18-70 лет, с весом ≥50 кг и ИМТ 18-35 кг/м2. 25участниковимелициррозпеченисразличнойстепеньюпеченочнойнедостаточности (лёгкой (9), умеренной (8) и тяжелой (8), соответственно классамА, В и С по классификации Чайлд-Пью), 24 пациента составили контрольнуюгруппу здоровых добровольцев, подобранных к каждому пациенту с печеночнойнедостаточностью по демографическим показателям (раса, пол, возраст (±5 лет)) ивесу (±15%).

Демографические характеристики были относительно сопоставимывнутри группы пациентов с печеночной недостаточностью и между группами спеченочной недостаточностью и контрольной (таб. 8).43Пациентов с печеночной недостаточностью включали с уровнем САД 100-159мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) 60-109 мм рт.ст., частоты сердечныхсокращений (ЧСС) 45-100 уд./мин. Соответствующие критерии у здоровыхдобровольцев составили 100-<140, 60-<95 мм рт.ст. и 45-100 уд./мин.

Критериямиисключения у всех участников исследования служили поражение печенивследствие внепеченочных заболеваний, гиперчувствительность к исследуемомупрепарату, значимые изменения при электрокардиографии (ЭКГ), любоехирургическое или медицинское состояние, которое могло оказать существенноевлияние на распределение и выведение препарата. У участников исследования небыло анамнеза СН.Таблица 8.Возраст, летМужской пол,n (%)ИМТ, кг/м2Гепатит СГепатит ВАутоиммунныйгепатитИсходные характеристики группСтепень печеночной недостаточностиВсе пациенты сГруппаЛегкая Умеренная Тяжелаяпеченочнойконтроля(n=9)(n=8)(n=8)недостаточностью(n=24)(n=25)53,8±5,6 51,4±6,4 50,3±12,251,9±8,352,2±9,56 (66,7)5 (62,5)5 (62,5)16 (64,0)15 (62,5)28,3±4,10327,9±5,10729,1±4,46228,4±4,461227,1±4,10061070Примечание: средние величины представлены в виде M±SDВсе участники исследования получили однократную 24-ч внутривеннуюинфузию серелаксина 30 мкг/кг/сут.

Для оценки параметров фармакокинетикисерелаксина у всех участников исследования брали образцы крови в следующиевременные точки: день 1 – до приема исследуемого препарата и через 15 мин, 1, 3,6, 12, 24 ч после начала инфузии и через 48 ч после окончания инфузии.Концентрацию серелаксина в сыворотке определяли с помощью валидированного«сэндвич»-метода иммуноферментного анализа.Первичными некомпартментными параметрами фармакокинетики былипоказатели АUC от нулевой до концентрации препарата в сыворотке через 48 часов44(AUC0-48h) и AUC от нуля до бесконечности (AUC0-∞) и концентрация препарата всыворотке крови через 24 ч инфузии (C24h).

С учетом фактически установленныхдоз у каждого пациента представлены доза-нормализованные параметрыфармакокинетики.Дополнительныминекомпартментнымипараметрамифармакокинетики были среднее время удержания препарата в плазме крови,период полувыведения (Т1/2), системный клиренс в сыворотке крови и объемраспределения в равновесном состоянии (Vss). Величины AUC0-48h, AUC0–∞ и С24hсравнивали между группами с различной степенью печеночной недостаточности имежду группами лиц с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.2.9.