Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 4

Былопродемонстрировано, что пациенты с более высокими уровнями АЛТ (4 квартиль)имелидостовернонижеСАД,пульсовоеартериальноедавление(АД),электрокардиографические признаки диссинхронии, бóльшие размеры ЛЖ,сниженнуюФВЛЖ,клапанныенарушения,чащенуждалисьвинотропной/вазопрессорной поддержке. В другом исследовании также былиполучены ассоциации повышения ТА как с право-, так и с левожелудочковой СН[185]: пациенты с повышением АСТ имели достоверно более высокие уровня ЦВД(p=0.01) и тенденцию к более низкому сердечному индексу.Выраженность СПС при ОСН как правило умеренная и лабораторноеотклонение печеночных показателей редко превышает 3 верхние границы нормы(ВГН). В исследовании SURVIVE у более чем 80% пациентов повышение ТА былов пределах 5 ВГН [156].Для ОКПП характерно быстрое и выраженное (в 10-20 раз выше ВГН)повышение уровней ТА и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), как правило, спустя 1-3 днейпосле системных гемодинамических нарушений [109].

Раннее и стремительноеувеличение в сыворотке ЛДГ является отличительной чертой ОКПП, и исходноеотношение АЛТ к ЛДГ <1,5 специфично для кардиогенного повреждения в отличиеот гепатита другой этиологии [8, 111]. Лабораторные отклонения суммарно могутвключать резкое увеличение АЛТ и АСТ, как правило, в 10 раз выше нормы,увеличение уровня ОБил в сыворотке и увеличение протромбинового времени.Показано, что как минимум 50%-ное снижение протромбиновой активностинаблюдается в 79,5% и 84% пациентов ОКПП, что считается нехарактерными длявирусных гепатитов [110, 187].

Уровень ОБил как правило не превышает 4 ВГН, аЩФ – 2 ВГН [103]. При ОКПП в случае восстановления системной гемодинамики,первые симптомы могут появиться спустя латентный период длительностью от 218до 24 часов, пик этих изменений приходится на 1-3 день после первых клиническихпроявлений, с последующим возвратом к норме в течение 5-10 дней у выжившихпациентов [109, 110].Ограничены данные по динамике лабораторных маркеров поврежденияпечени за время госпитализации. В исследовании Pre-RELAX-AHF [206] в течение14 дней после госпитализации не получено существенных изменений в среднихзначениях печеночных показателей, при этом исходно патологические уровнимаркеров нормализовались на 5 сутки у 57% пациентов с повышением АЛТ и АСТ,у 70% и 28% пациентов с повышением ОБил и ЩФ, соответственно, у 25 и 52% со снижением альбумина и общего белка, соответственно.

Аналогичные данныебыли продемонстрированы в другом post hoc анализе исследования EVEREST(Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) –в подгруппе пациентов с декоменсацией СН с ФВ ≤40% и признакамигипергидратации не выявлено существенных трендов в изменении уровняпеченочных маркеров к 7 суткам госпитализации по сравнению с уровнями припоступлении. Единственным исключением стал ОБил – на фоне лечения СНдостоверно снизились как его абсолютные значения, как и частота егопатологического повышения с 26 до 19% [57]. В течение 8 недель наблюденияпосле выписки все анализируемые показатели повреждения печени (кроме ЩФ)улучшались[57].Упациентов,получавшихинотропнуюподдержкувисследовании SURVIVE в течение 31 дня уровни ЩФ значимого не изменялись, вто время как уровни ТА прогрессивно снижались [156].1.1.4. Взаимосвязи кардиогенного повреждения печени и почек придекомпенсации сердечной недостаточностиТрадиционно ОПП и СПС при ДСН изучались в отдельности, в то время как вклинической практике возможно наличие сочетанного повреждения обоихорганов, что может быть маркером более тяжелого течения СН и ассоциироватьсяснеблагоприятнымпрогнозом.Показателем,одновременноотражающимфункцию печени и почек, является модель MELD, изначально разработанная дляпрогнозирования смертности у пациентов, которым выполнялась операция19трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования [119, 136,177, 179].

Модификация данной модели - индекс MELD-XI, не учитывающийуровень МНО, изучался как при стабильной, так при ДСН и обладал независимымпрогностическим значением [21, 123]. В многофакторном анализе исследованияESCAPE[185]приОДХСН(n=346)пациентысиндексомMELD-XI,превышающим 16,8, имели в 2 раза выше риск смерти, регоспитализации итрансплантации сердца после поправки на исходный уровень печеночныхпоказателей, возраст, пол, расовую принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), СДи уровень САД (отношение шансов (ОШ) 2.06; 95% доверительный интервал (ДИ)1.05–4.03).Предполагается, что ведущими патофизиологическими факторами ОПП иСПС при СН являются нарушения системной гемодинамики – венозный застой игипоперфузия. Следует отметить, что процессы, лежащие в основе межорганныхвзаимодействий при СН все же во многом остаются неопределенными [73, 140, 205,208].

Обсуждается роль воспаления и нейрогуморальной активации. Кроме того, влитературе накоплено достаточно данных о наличии изолированных тесныхмежорганных печеночно-почечных и почечно-печеночных связях, не зависящих отизменений системной гемодинамики [104, 130, 149, 165, 218]. На моделяхишемическо-реперфузионногоповрежденияпочеки/илидвустороннейнефрэктомии, имитирующей утрату почечной функции, показано влияние ОПП нафункцию печени [94]. Выявлено ОПП-индуцируемое повреждение печени сповышенной инфильтрацией нейтрофилами, увеличением проницаемости сосудов,выбросом провоспалительных цитокинов в печени (фактора некроза опухолиальфа, интерлейкина 6, интерлейкина 17А, внутриклеточной молекулы адгезии -1,фактор роста кератиноцитов, интерлейкина 10, белка-хемоатрактанта моноцитов1), а также стимуляцией окислительного стресса и апоптоза гепатоцитов [104, 147,165].

Эти изменения сопровождались повышением уровней АСТ, АЛТ, ЛДГ, ОБил[94, 104, 147, 165].Недавно рядом авторов была предложена концепция гепаторенальногорефлекса при застойной гепатопатии у пациентов с СН [212]. В экспериментальной20работе обнаружено влияние снижения внутрипеченочного кровотока на развитиепочечнойвазоконстрикции,патофизиологическиезадержкисвязинатриямеждуиводыпродукцией[146].Выявленыциклическогоаденозинмонофосфата (цАМФ) в печени и гомеостазом натрия в почках - cнижениесинтеза цАМФ при печеночной дисфункции ассоциировалось с уменьшениемнатрийурезаиэкскрециифосфатов[62],аишемически-реперфузионноеповреждение печени провоцировало дисфункцию почек [218].Данные о тесной ассоциации повреждения печени и почек былипродемонстрированы и в клинических наблюдениях.

В исследовании у 972пациентов с ДСН нарушение функции почек, определяемое как нарастание СКр>30 мг/дл при наличии хронической болезни почек (ХБП) (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) выявлено в 13,6% случаев, при этом уровень ЩФ был независимымпредиктором ухудшения функции почек [218]. По данным проспективногоисследования у 287 пациентов с ОСН и систолической дисфункцией ЛЖ былиполучены прямые корреляции уровня ГГТ с креатинином сыворотки (СКр)(r=0.294, p<0.001).

Кроме того, у пациентов с развившимся нарушением функциипочек за время госпитализации наблюдались достоверно более высокие показателиГГТ, при этом ГГТ был независимым предиктором ОПП по данныммногофакторного регрессионного анализа [164].Такимобразом,вранееопубликованныхисследованияхполученыдостоверные данные о комплексных взаимосвязях функции печени и почек иассоциации их повреждения при СН [104, 130, 147, 164, 165, 174, 212, 213, 218,221], что в рамках концепции межорганных взаимоотношений позволило рядуавторов выдвинуть концепцию кардио-рено-печеночных взаимодействий при СН[164].

Однако частота, предикторы и прогностическое значение сочетанногоповреждения обоих органов у пациентов с ДСН остаются неизученными.1.1.5. Прогностическое значение сердечно-печеночного синдрома придекомпенсации сердечной недостаточностиВ ряде недавно опубликованных работ по изучению лабораторных маркеров21повреждения печени при ОСН для многих печеночных показателей былипродемонстрированы ассоциации с тяжестью СН и негативное влияние на прогноз.Наиболее неблагоприятные исходы наблюдаются у пациентов с выраженнымповышением ТА.

По данным недавно опубликованного мета-анализа 24исследований у пациентов с ишемическим гепатитом госпитальная летальностьсоставляла 51% [195].Однако негативное прогностическое значение характерно не только для стольвыраженного повреждения печени при СН, свойственного ишемическомугепатиту, но и для умеренного – при повышении печеночных показателей впределах 3 ВГН. В регистре EFICA у 599 пациентов, госпитализированных вотделение кардиореанимации с ОДХСН без кардиогенного шока, печеночнаядисфункция являлась независимым предиктором 4-недельной смертности [222]. Вpost hoc анализе исследования SURVIVE среди 1134 пациентов с ОСН, требующейинотропной поддержки, повышение уровня хотя бы одной из ТА ассоциировалосьс двукратным увеличением смертности в 31-дневный период по сравнению сгруппой с нормальным уровнем АЛТ и АСТ (17,7% против 8,3 %, p<0.001) ибольшей смертностью в течение полугода (31,8% против 22,1%, р<0,001) [156].Повышение уровня ЩФ ассоциировалось с увеличением 180-дневной смертности(23,5 против 34,9%, p=0,001) [156].

Повышение уровня ОБил и гипоальбуминемияв post hoc анализе исследования EVEREST у 2061 пациента с СН со сниженной ФВи признаками гипергидратации характеризовалось высокой частотой смертностиот всех причин, а внутригоспитальное снижение альбумина и повышение ОБилкоррелировали с высокой частотой смертности от всех причин, СС смертностью игоспитализацией с СН [57].По данным проспективного исследования у 287 пациентов с систолическойдисфункцией ЛЖ получены корреляции уровня ГГТ со значением NT-proBNP(r=0.405, p<0.001), СКр (r=0.294, p<0.001), конечно-диастолическим размером(КДР) правого желудочка (ПЖ) (r=0.421, p<0.001), систолическим давлением в ПЖ(r=0.408, p<0.001) и обратные корреляции с ФВ ЛЖ (r=−0.249, p<0.001). Вмногофакторном анализе с поправкой на клинические, эхокардиографические и22биохимические параметры, исходный уровень ГГТ был независимым предикторомухудшения СН (ОШ 1.013 на 1Ед/л повышения, 95% ДИ 1.002–1.025, p=0.026) исмертности от всех причин (ОШ 1.006 на 1ЕД/л повышение, 95%ДИ 1.001–1.010,p=0.01).

Выживаемость пациентов с повышением ГГТ была существенно ниже, чембез такового (957±96 vs 1401±77 дней, p<0.001) [164].Таким образом, результаты опубликованных в последние несколько летретроспективных анализов крупных регистров и клинических исследованийподтверждают неблагоприятное прогностическое значение отклонений от нормыразличных печеночных показателей при ДСН, однако остается до конца неясным,являются ли их патологические значения косвенными (суррогатными) маркерамиизменений гемодинамики при СН или же имеют самостоятельное прогностическоезначение.1.1.6. Патофизиологические механизмы сердечно-печеночного синдромапри декомпенсации сердечной недостаточностиПечень относительно устойчива к изменениям системной гемодинамики, чтообъясняется ее уникальным двойным кровоснабжением (на одну треть из системыпеченочной артерии с оксигенированной кровью и на две трети из системыпортальной вены) и способностью поглощать до 95% кислорода из поступающейкрови [125, 196].