Диссертация (Сердечно-печеночный синдром при декомпенсации сердечной недостаточности распространенность, предикторы, прогностическое значение. Эффекты и безопасность серелаксина), страница 9

Оценка иммуногенности серелаксинаОценка иммуногенности серелаксина выполнялась определением антител(АТ) к серелаксину при проведении однократной 24-ч внутривенной инфузиипрепарата в дозе 30 мкг/кг/сут у пациентов нарушением функции печени издоровых добровольцев (таб.

8). Уровни антисерелаксиновых АТ оценивали вобразцах сыворотки до введения препарата и на 15 сутки после введения.Для оценки влияния кратности введения на риск образования АТ к препарату,выполнено исследование безопасности и иммуногенности серелаксина при еготрехкратном введении с интервалом в 4 недели у 7 пациентов со стабильной ХСНII-III ФК NYHA (таб. 9)), получающих стандартную терапию СН, с уровнем NTproBNP >300 пг/мл на визите скрининга.УровниантисерелаксиновыхАТоценивалидовведенияпрепарата,непосредственно после 48 часов введения препарата и через 2 недели, согласнорекомендациям по оценке иммуногенности [86]. Для образцов, взятых послеинфузии препарата, применялся специальный валидированный трехуровневыйподход с использованием метода иммунодеплеции.

Образцы сыворотки,положительные на антисерелаксиновые АТ, были протестированы на ихспособность нейтрализовать биологическую активность серелаксина с помощьювалидированногоактивности.методаколичественногоопределениябиологической45Таблица 9.Клинико-демографические характеристики пациентов со стабильнойхронической сердечной недостаточностью, включенных в исследованиеиммуногенности серелаксина при многократном введении.ПоказательЗначениеПол (м/ж), n7/0Возраст, годы (M±SD)70,3±7,4 (57;78)Курение, n2Длительность СН, годы4,9±2,2 (2;8)ФВ, % (M±SD)37,7±4,4% (32;45)АГ, n7ИБС, n5ИМ в анамнезе, n5Инсульт, n2Фибрилляция предсердий, n4Сахарный диабет, n1ХБП, n52.10.

Оценка безопасности серелаксинаВсе участники были включены в анализ безопасности, включавшийфизический осмотр, определение АД и ЧСС, оценку ЭКГ в 12 отведениях.Стандартное клинико-лабораторное обследование проводилось на скрининге,непосредственно перед, во время и после инфузии препарата, а также назавершающем визите. Выполняли гематологический и биохимический анализыкрови, определение коагулограмм и общий анализ мочи. Все участникиопрашивались на наличие НЯ.2.11 Статистический анализ результатов исследованияСтатистический анализ проводился с использованием пакета прикладногопрограммного обеспечения Statistica (версия 8.0) с применением стандартныхалгоритмов вариационной статистики [6].

Проверка распределений выполнялась сиспользованием W-критерия Шапиро-Уилка. Для количественных переменных снормальным распределением рассчитывалось среднее арифметическое значение(М) и стандартное отклонение среднего значения (SD), для количественныхпеременных с асимметричным распределением рассчитывалась медиана (Me) иинтерквартильный размах (IQR). Достоверность различий между двумя группамипо количественным переменным оценивали при помощи U-критерия Мана-Уитни.46Качественные переменные описывали абсолютными (n) и относительными (%)значениями. Для сравнения частот признаков и качественных переменныхпользовались критерием хи-квадрат Пирсона (χ2).

Оценку достоверности различийв одной группе в разных точках проводили по W-критерию Уилкоксона.Результаты считали статистически значимыми при значениях двустороннего р<0,05. Для сравнения трех независимых групп использовали критерий КраскелаУоллиса с меньшим уровнем статистической значимости (p <0,017).Все переменные, для которых была продемонстрирована значимостьмежгрупповых различий, были включены в многофакторный регрессионныйанализ. Определялось ОШ и 95% ДИ.Для оценки диагностической эффективности показателей использовали ROC–анализ с определением площади по ROC-кривой (AUC). При анализе выбиралисьоптимальные пороговые значения для максимальной суммы чувствительности испецифичности.

Используя пороговые значения, рассчитывали чувствительность,специфичность, позитивную и негативную прогностическую ценность.В фармакокинетическом исследовании отдельно определяли логарифмтрансформированные параметры фармакокинетики с использованием линейнойсмешанной модели влияния. Каждую группу пациентов с нарушением функциипечени (легкой, средней и тяжелой) рассматривали в качестве фиксированногоэффекта, каждую подобранную по демографическим характеристикам паруконтрольной группы - в качестве случайного эффекта. Наименьшие площадиотмечали для каждой группы, различия между группами с различной степеньюпеченочнойнедостаточностииконтрольнойгруппойоценивалипологарифметической шкале с соответствующими 90% ДИ.

Вычислены обратнотрансформируемые коэффициенты и 90% ДИ. Для всех пациентов с печеночнойнедостаточностью выполняли регрессионный анализ первичных параметров ФК ибаллов по шкале Чайлд-Пью [169], который продемонстрирован диаграммамирассеяния.47ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ3.1. Изучение распространенности, степени выраженности, вариантов,предикторов и ассоциаций сердечно-печеночного синдрома3.1.1. Изучение распространенности и степени выраженности СПСУ пациентов, госпитализированных с ДСН, оценивали частоту развития СПСна основании определения значений маркеров повреждения печени припоступлении. СПС наблюдался у 274 (85,1%) пациентов. Проанализированачастота отклонения от нормальных значений различных печеночных показателей:повышение ТА выявлено у 68 (21,1%) пациентов (только АЛТ/ только АСТ/повышение обоих ТА у 32,4, 26,5, 41,1%); повышение ПБил и/или ОБил выявленоу 264 (82%) пациентов (только прямого/ только общего/ повышение ПБил и ОБил– у 27,3, 0,8, 71,9%); повышение ЩФ и/или ГГТ у 140 (43,4%) пациентов (толькоЩФ/ только ГГТ/ повышение ЩФ и ГГТ – у 27,15, 35,7, 37,15%).

Повышениеуровня МНО и снижение ПИ выявлено у 104 (41,3%) и 120 (47,6%) пациентов.Изучена степень выраженности СПС. В большинстве случаев повышениепеченочных маркеров было умеренным и не превышало 3 ВГН (таб. 10).Таблица 10.Степень выраженности повышения маркеров повреждения печениПоказатель>1 ВГН>2 ВГН>3 ВГН>5 ВГН>10 ВГНАЛТ, n=5029 (58)9 (18)8 (16)4 (8)0 (0)АСТ, n=4432 (69,6)10 (21,7)4 (8,7)0 (0)0 (0)ПБил, n=26282 (31,3)68 (25,9)64 (24,4)46 (17,6)2 (0,8)ОБил, n=192152 (79,2)34 (17,7)6 (3,1)0 (0)0 (0)ГГТ, n=10242 (41,2)32 (31,4)28 (27,4)0 (0)0 (0)ЩФ, n=9075 (83,3)12 (13,3)3 (3,3)0 (0)0 (0)3.1.2. Изучение клинико-лабораторных ассоциаций СПСПри анализе клинико-лабораторных ассоциаций СПС установлено, чтопациенты с развитием СПС в отличие от пациентов без СПС характеризовалисьболее высокими средними значениями всех маркеров повреждения печени (заисключением ПИ, для которого, соответственно, продемонстрированы обратныеассоциации) (таб.

11).48Таблица 11.Средние значения маркеров повреждения печенив зависимости от наличия СПСбез СПСс СПСПоказательn=48n=274АЛТ, Ед/л20,8 (13,7;32,6)22,3 (13,9;39)*22,5 (15,2;27,5)28,2 (20,6;41,5) ***АСТ, Ед/лПБил, мкмоль/л2 (1,8;3)9 (6;15) ***ОБил, мкмоль/л9,8 (7,5;16)26 (20;37,6) ***ГГТ, Ед/л42 (30,5;44,5)102 (59;152) ***ЩФ, Ед/л68 (56,5;83)101 (82;138) ***Альбумин, г/л36,4 (35,1;38,7)35,1 (31,1;38,4) *ХЭ, Ед/л5,69 (4,62;5,80)4,00 (3,33;5,27) *МНО1,06 (1,01;1,15)1,33 (1,17;1,45) ***ПИ, %87 (75,5;95)64 (56;76) ***Примечание: данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентиль;*p <0,05, ***p <0,001 – достоверность различий группы с развитием СПС приведена по сравнению с группой безСПСПроанализированыосновныеклинико-лабораторныехарактеристикипациентов в зависимости от развития СПС. Пациенты с СПС не отличались отпациентов без нарушения функции печени по возрасту (средний возраст пациентовс СПС 67,3±9,9 лет и средний возраст пациентов без СПС 69,9±10,7 лет, p=0,14).

Вгруппе с развитием СПС преобладали мужчины (171 (62,4%) и 19 (39,6%), p<0,001,χ2=10,8).При анализе ассоциаций с факторами риска сердечно-сосудистых заболеванийи наличием сопутствующей патологии установлено, что у пациентов с СПС быладостоверно выше частота табакокурения, хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ), ФП, реже встречался СД (таб. 12). Группы не отличались почастоте ожирения (36 (75%) в группе без СПС и 202 (73,7%) у пациентов сразвитием СПС, p=0,85), напротив, у пациентов с СПС в отличие от пациентов снормальными значениями печеночных показателей отмечалась более низкая массатела (89,9±20,3 и 95,2±20,8 кг, p<0,01).Приизучениивлияниязлоупотребленияалкоголянеустановленостатистически значимых различий между группами, однако следует отметить, чтозлоупотребление алкоголем в группе с развитием СПС наблюдалось чаще (таб.

12).Выявлено, что у всех пациентов с предшествующим анамнезом кардиального49фиброза печени наблюдался СПС (таб. 12). Достоверных различий междугруппами по частоте других коморбидных состояний не установлено.Таблица 12.Характеристика факторов риска и сопутствующей патологииу пациентов с ДСН в зависимости от наличия СПСбез СПСс СПСПоказательχ2n=48n=274Курение12 (25)112 (40,9)*4,3Алкоголь13 (27,1),103 (37,6)ХОБЛ8 (16,7)96 (35,0)*6,3Кардиальный фиброз печени0 (0)20 (7,3)*3,7Постоянная форма ФП10 (20,8)164 (59,9)***25СД30 (62,5)104 (37,9)**10,1Примечание: *p <0,05, ** p <0,01, ***p <0,001 – достоверность различий группы с развитием СПС приведена посравнению с группой без СПСУ пациентов с СПС в отличие от пациентов без СПС выявлены более высокиеЧСС (102,4±29,6 и 88,6±26,2 удара в минуту, p <0,01) и ЧДД (24,4±4,0 и 23,7±3,1движений в минуту, p <0,05), более низкий средний уровень пульсового АД(54,1±15,2 и 59,3±13,1 мм рт.ст., p=0,014).

У всех пациентов с уровнем САД <110мм рт.ст. при поступлении (28 пациентов (10,2%)) наблюдалось развитие СПС(p=0,02, χ2=5,4).Анализ клинических проявлений СН продемонстрировал, что у пациентов сСПС достоверно чаще наблюдались симптомы застоя и гипоперфузии (рис.